Soutenances

Thèse intitulé :  "Inférence de réseaux de régulation de gènes à partir de données dynamiques multi-échelles" qui aura lieu le vendredi 12 octobre 2018, à 14h à l'ENS de Lyon site Monod (salle de réunion M6).

Le jury sera composé de :

DUPONT Geneviève, Université libre de Bruxelles
SIEGEL Anne, IRISA
BATT Gregory, Institut Pasteur
GROS Pierre-Alexis, Comostech
GANDRILLON Olivier, LBMC ENS de Lyon

Résumé :
L'inférence des réseaux de régulation de gènes (RRG) à partir de données d'expression est un défi majeur en biologie. L’arrivée des technologies de mesure de transcriptomique à l’échelle de la cellule a suscité de nombreux espoirs, mais paradoxalement elles montrent une nouvelle complexité du problème d’inférence des RRG qui limite encore les approches existantes.

Nous avons commencé par montrer, à partir de données d'expression en cellules uniques acquises sur un modèle aviaire de différenciation érythrocytaire, que les RRG sont des systèmes stochastiques à l'échelle de la cellule et qu'il y a une évolution dynamique de cette stochasticité au cours du processus de différenciation (Richard et al, PLOS Comp.Biol., 2016).
C'est pourquoi nous avons développé par la suite un modèle de RRG mécaniste qui inclus cette stochasticité afin d'exploiter au maximum l'information des données expérimentales à l'échelle de la cellule (Herbach et al, BMC Sys.Biol., 2017). Ce modèle décrit les interactions entre gènes comme un couplage de processus de Markov déterministes par morceaux. En régime stationnaire une formule explicite de la distribution jointe est dérivée du modèle et peut servir à inférer des réseaux simples.

Afin d'exploiter l'information dynamique et d'intégrer d'autres données expérimentales (protéomique, demi-vie des ARN), j’ai développé à partir du modèle précédent une approche itérative, intégrative et parallèle, baptisée WASABI qui est basé sur le concept de vague d'expression (Bonnaffoux et al, en révision, preprint BioRxiv 2018). Cette approche originale a été validée sur des modèles in-silico de RRG, puis sur nos données in-vitro. Les RRG inférés affichent une structure de réseau originale au regard de la littérature, avec un rôle central du stimulus et une topologie très distribuée et limitée. Les résultats montrent que WASABI surmonte certaines limitations des approches existantes et sera certainement utile pour aider les biologistes dans l’analyse et l’intégration de leurs données.

"Rôle de la stochasticité de l'expression des gènes dans les processus de différenciation"

Cette étude porte sur les mécanismes de prise de décision de cellules métazoaires en relation avec la stochasticité de l’expression des gènes (SEG). Notre hypothèse est que la variabilité de l’expression des gènes favorise la prise de décision des cellules à se différencier. Si l'on voit la différenciation du point de vue de la théorie des systèmes dynamiques, les cellules en auto-renouvellement et les cellules différenciées sont dans des états dits "attracteurs" semblables à des vallées, séparés par une colline, le tout placé dans un paysage épigénétique. La forme de ce paysage est le résultat de l’état du réseau de régulation de gènes sous-jacent. Pour se différencier, les cellules doivent s’échapper de l’état d’auto-renouvellement pour transiter à travers la colline et atteindre l’état différencié. La SEG pourrait activer la prise de décision des cellules à se différencier en contrôlant la forme du paysage via le réseau de régulation de gènes. Les travaux présentés dans ce manuscrit montrent des résultats en faveur de cette hypothèse.

Grâce à des données d’expression génique en cellule unique, nous avons observé une augmentation de la SEG pendant l’érythropoïèse avant l’engagement définitif des cellules dans la différenciation. A partir de ces mêmes données, un réseau de régulation de gènes a été inféré par un algorithme, WASABI, cherchant à définir les mécanismes moléculaires sous-jacents au processus de différenciation. En modifiant expérimentalement le niveau de SEG dans les cellules par des drogues, nous avons démontré le rôle causal de la SEG dans le processus de différenciation érythrocytaire. Nous avons également montré que ces mêmes drogues avaient un effet sur la différenciation musculaire, renforçant la généralité de ce lien entre SEG et différenciation. Enfin, nous avons exploré un nouveau point de vue dynamique sur des cellules de leucémie myéloïde chronique et montré l'existence de sous-populations au sein des cellules leucémiques qui pourraient être à l'origine de la résistance aux traitements.

Tous ces résultats suggèrent que pour prendre une décision, les cellules se servent de l'hétérogénéité inter-cellulaire, ce qui leur permet d'activer des processus tels que la différenciation.

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This study aims on cell making-decision mechanisms in metazoan cells, in relation with stochastic gene expression (SGE). Our hypothesis is that SGE favors cell making-decision to differentiate. If one sees differentiation from the point of view of dynamical systems theory, self-renewing cells and differentiated cells are in "attractor" states, such as valleys, separated by a hill, in an epigenetic landscape. The shape of this landscape is the result of the gene regulatory network state. To differentiate, cells have to escape from this self-renewal state to transit through the hill and to attain the differentiated state. SGE could activate cell decision-making to differentiate by controlling the landscape shape via the gene regulatory network. Results presented here support this hypothesis. Using single cell transcriptomic data, we observed a surge in SGE during erythropoiesis before irreversible cell commitment. Using the same data, a gene regulatory network was inferred by WASABI, a dedicated algorithm, looking for molecular mechanisms behind differentiation. By experimentally modifying SGE level in cells using drugs, we demonstrated the causative role of SGE in erythroid differentiation. We also showed that these drugs have an effect on muscular differentiation, supporting the generality of this link between SGE and differentiation. Finally, we explored a new dynamical point of view on chronic myeloid leukemia cells and showed the existence of subpopulations in leukemic cells that could be the source of treatment resistance.

All these results suggest that to make decision, cells use cell-to-cell heterogeneity, allowing the activation of processes, such as differentiation.

Cette thèse sera évaluée par 6 chercheur.ses :

- Frédérique Peronnet, Université de Pierre et Marie Curie
- Andràs Paldi, Ecole Pratique des haute études
- Thierry Jaffredo, Université de Pierre et Marie Curie
- Leïla Perié, Institut Curie
- Sandrine Giraud, Université Claude Bernard
- Olivier Gandrillon, LBMC

Equipe Bernard - Thèse

Equipe Delattre - Thèse

Salle des thèse - 14h

"Caractérisation du mode de reproduction pseudogame chez l'espèce de nématode Mesorhabditis belari."

Equipe Palladino - Thèse

Equipe Gandrillon - Thèse

Soutenance de thèse intitulée "Étude des liens entre les acteurs de la dynamique mitochondriale et l'apoptose dans la dégénérescence musculaire dystrophine-dépendante chez Caenorhabditis elegans", Vendredi 12 Janvier à 14h00.

"A systems view on the development and evolution of rodent molars", on the 29th of November, 2:00 pm, Salle des Thèses.

"La souris humanisée : modèle d'étude in vivo du processus leucémogène induit par HTLV-1"

Soutenance de thèse intitulée "Genomics of fitness in periodic stress", Vendredi 29 Septembre à 14h00 en Salle des Thèses.

"Évolution et Développement d'un organe sériel : la molaire. Transcriptomique comparée des bourgeons de molaires chez les rongeurs"

"Analyse de l'épissage alternatif dans les données RNA-Seq : développement et comparaison d'outils bioinformatiques"

"What genome expression can reveal for evolution and development"