Actualité de l'ENS de Lyon

Malgré l’existence d’un vaccin efficace et bien toléré, l’hépatite B – due à l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) – reste un problème mondial de santé publique. Les 250 millions de personnes chroniquement infectées présentent ainsi un haut risque de développer une cirrhose du foie et un cancer.

Les antiviraux directs actuels réduisent significativement ce risque de complications mais ne parviennent pas à induire le contrôle de l’infection par les défenses immunitaires de l’hôte ce qui oblige à un traitement à vie.

Une équipe de chercheurs – coordonnée par le professeur Patrice André (UCBL) et soutenue par l’ANRS – a étudié le rôle du récepteur Farnesoid X (FXR) dans le contrôle de l’infection par le VHB. FXR est un récepteur nucléaire du foie qui est activé par les sels biliaires et dont la principale fonction connue est de contrôler réciproquement la synthèse et l’excrétion des sels biliaires dans la bile.

Les travaux antérieurs des scientifiques ayant conduit cette étude avaient déjà suggéré une interdépendance entre les sels biliaires et l’hépatite B. Une partie de cette étude menée sur des modèles cellulaires in vitro, permet d’en révéler un mécanisme.

En effet, les chercheurs ont pu montrer que FXR est un facteur de l’hôte favorisant la réplication du VHB. Cette multiplication virale est réprimée en cas d’inhibition de l’expression de FXR ou lors de son activation via des molécules agonistes mimant l’action des sels biliaires.

Dans la deuxième partie de l’étude, les chercheurs ont évalué les effets d’un traitement par agonistes dans un modèle de souris infectées par le VHB afin d’activer le récepteur FXR. Ils ont alors constaté que la réplication du VHB était moins active chez les souris traitées que chez les souris contrôles. Ce résultat montre pour la première fois dans un modèle animal que l’activation du récepteur FXR par une molécule agoniste peut mener à la répression de la réplication du VHB.    

Enfin, les scientifiques ont également observé que les jeunes souris infectées par le VHB ne répondaient pas au traitement contrairement aux souris adultes. Ce fait suggère que le manque de maturation de la voie des sels biliaires pourrait participer au risque augmenté d’infection chronique par le VHB observé chez les nouveau-nés et les jeunes enfants.

"Cette étude introduit un nouveau concept, à savoir que le rôle du métabolisme des sels biliaires est plus large qu’attendu et s’étend au contrôle d’au moins une infection virale" commente Patrice André "les agonistes de FXR pourraient fournir une approche thérapeutique complémentaire pour alléger le fardeau de la thérapie à vie pour les patients infectés par le VHB dans le monde".

Ce travail a fait l’objet d’un dépôt de brevet par Inserm transfert.  "Pour amener en clinique ces avancées et un nouvel agoniste que nous avons identifié, nous avons créé une start-up, EnyoPharma, qui a acquis la licence du brevet" explique Patrice André qui ajoute "les résultats d’un essai de phase 1 seront bientôt disponibles et une phase 2 est en préparation".

Source : Farnesoid X receptor-a is a proviral host factor for hepatitis B virus that is inhibited by ligands in vitro and in vivo. Karim Mouzannar, Floriane Fusil, Benoît Lacombe, Anaïs Ollivier, Camille Ménard, Vincent Lotteau, François-Loïc Cosset, Christophe Ramière and Patrice André. The FASEB journal, 2018.