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Un récepteur des sels biliaires contrôle la réplication du virus de l’hépatite B

Virus de l'hépatite B
Communiqué de presse / Publication
Résumé

Publication du Centre international de recherche en infectiologie de Lyon (CIRI) dans le journal de la FASEB le 11 octobre 2018.

Des chercheurs du CIRI (Inserm, CNRS, ENS de Lyon et UCBL) soutenus par l’ANRS montrent le lien entre l’activation d’un récepteur des sels biliaires présent dans les cellules du foie et la diminution de la réplication du virus de l’hépatite B chez des souris infectées par ce virus.

Description

Malgré l’existence d’un vaccin efficace et bien toléré, l’hépatite B – due à l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) – reste un problème mondial de santé publique. Les 250 millions de personnes chroniquement infectées présentent ainsi un haut risque de développer une cirrhose du foie et un cancer.

Les antiviraux directs actuels réduisent significativement ce risque de complications mais ne parviennent pas à induire le contrôle de l’infection par les défenses immunitaires de l’hôte ce qui oblige à un traitement à vie.

Une équipe de chercheurs – coordonnée par le professeur Patrice André (UCBL) et soutenue par l’ANRS – a étudié le rôle du récepteur Farnesoid X (FXR) dans le contrôle de l’infection par le VHB. FXR est un récepteur nucléaire du foie qui est activé par les sels biliaires et dont la principale fonction connue est de contrôler réciproquement la synthèse et l’excrétion des sels biliaires dans la bile.

Les travaux antérieurs des scientifiques ayant conduit cette étude avaient déjà suggéré une interdépendance entre les sels biliaires et l’hépatite B. Une partie de cette étude menée sur des modèles cellulaires in vitro, permet d’en révéler un mécanisme.

En effet, les chercheurs ont pu montrer que FXR est un facteur de l’hôte favorisant la réplication du VHB. Cette multiplication virale est réprimée en cas d’inhibition de l’expression de FXR ou lors de son activation via des molécules agonistes mimant l’action des sels biliaires.

Dans la deuxième partie de l’étude, les chercheurs ont évalué les effets d’un traitement par agonistes dans un modèle de souris infectées par le VHB afin d’activer le récepteur FXR. Ils ont alors constaté que la réplication du VHB était moins active chez les souris traitées que chez les souris contrôles. Ce résultat montre pour la première fois dans un modèle animal que l’activation du récepteur FXR par une molécule agoniste peut mener à la répression de la réplication du VHB.    

Enfin, les scientifiques ont également observé que les jeunes souris infectées par le VHB ne répondaient pas au traitement contrairement aux souris adultes. Ce fait suggère que le manque de maturation de la voie des sels biliaires pourrait participer au risque augmenté d’infection chronique par le VHB observé chez les nouveau-nés et les jeunes enfants.

"Cette étude introduit un nouveau concept, à savoir que le rôle du métabolisme des sels biliaires est plus large qu’attendu et s’étend au contrôle d’au moins une infection virale" commente Patrice André "les agonistes de FXR pourraient fournir une approche thérapeutique complémentaire pour alléger le fardeau de la thérapie à vie pour les patients infectés par le VHB dans le monde".

Ce travail a fait l’objet d’un dépôt de brevet par Inserm transfert.  "Pour amener en clinique ces avancées et un nouvel agoniste que nous avons identifié, nous avons créé une start-up, EnyoPharma, qui a acquis la licence du brevet" explique Patrice André qui ajoute "les résultats d’un essai de phase 1 seront bientôt disponibles et une phase 2 est en préparation".

Source : Farnesoid X receptor-a is a proviral host factor for hepatitis B virus that is inhibited by ligands in vitro and in vivo. Karim Mouzannar, Floriane Fusil, Benoît Lacombe, Anaïs Ollivier, Camille Ménard, Vincent Lotteau, François-Loïc Cosset, Christophe Ramière and Patrice André. The FASEB journal, 2018.

En savoir plus

Logo ANRSL'ANRS – Agence publique française de recherches sur le sida et les hépatites virales – est une agence de moyens et de coordination de la recherche sur le VIH/sida et les hépatites. Elle a pour objet l’animation, l’évaluation, la coordination et le financement des programmes de recherche, quel que soit le domaine scientifique concerné (recherches fondamentale, clinique, en santé publique, sur le vaccin).

L’ANRS fédère en France comme à l’étranger des chercheurs de toutes disciplines. Son budget annuel, environ 50 millions d’euros, lui est attribué en majorité par le ministère en charge de la recherche ainsi que par le ministère de la santé. Depuis 2012, l’ANRS est une agence autonome de l’Inserm.

 

Logo Enyo PharmaENYO Pharma est une biotech au stade clinique ayant une plateforme unique de drug discovery inspirée par les virus.

L’entreprise rentre actuellement en Phase 2 avec sa molécule phare EYP001 (un agoniste de FXR non dérivé des acides biliaires) pour l’hépatite B chronique ainsi que la NASH.

Plusieurs autres programmes de drug discovery progressent rapidement vers un développement non-clinique. Les cibles de ces molécules étant humaines et jusque-là inexploitées par l’industrie pharmaceutique, les indications thérapeutiques cibles peuvent être très variées (oncologie, maladies métaboliques…).

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