La réponse immunitaire innée protège l'organisme grâce à la détection rapide des pathogènes et des lésions par des récepteurs dont NLRP3. L’inflammation déclenchée par NLRP3 alimente diverses maladies multifactorielles et des mutations « gains de fonctions » du gène Nlrp3 sont directement associées au syndrome héréditaire auto-inflammatoire Cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). L’étude des mécanismes physiologiques de régulation de l’activation de NLRP3 est donc essentielle pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Notamment, l’activation de NLRP3 est étroitement contrôlée par des modifications post-traductionnelles, comme l’ubiquitination ayant lieu en aval du signal de priming. Nous avons identifié par spectrométrie de masse deux lysines, associées à la maladie CAPS, comme étant ubiquitinées. Nous avons généré deux lignées de souris knock-in portant une substitution de chacune de ces lysines en arginines qui présentent une sensibilité accrue au choc endotoxique. Dans les BMDM, le priming par le récepteur TLR4 induit l’ubiquitination de NLRP3. Dans les macrophages primaires de ces souris où cette ubiquitination est absente, le priming avec du LPS, via l’adaptateur TRIF, induit l’assemblage d’un inflammasome alternatif, indépendamment de tout signal d’activation. Ceci conduit à la sécrétion de cytokines en l’absence de la formation de specks d’ASC qui, elle, nécessite le signal d’activation. Ainsi, nos résultats identifient l’ubiquitination de ces lysines comme un important point de contrôle inhibiteur de l’inflammasome NLRP3 qui pourrait être ciblé dans un but thérapeutique.
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