Malgré les progrès colossaux effectués en thérapies anti-cancéreuses, l’éradication de la maladie métastatique reste un défi pour les prochaines décennies. Récemment, des études soulignent l’existence d’une sous-population de cellules tumorales résiduelles, indétectables par les techniques d’imagerie médicales. La grande plasticité de ces cellules appelées «persistantes» leur permet de tolérer la thérapie en ralentissant leur prolifération, restant en état de « dormance » pendant des mois, voire des années après la fin du traitement. L’émergence de cette sous-population cellulaire phénotypiquement et métaboliquement distincte est responsable des récidives observées en clinique.
L’identification et la caractérisation de l’hétérogénéité des cellules tumorales en réponse aux traitements, apparaît donc essentielle pour comprendre les mécanismes sous-jacents à l’établissement des lignées persistantes. L’objectif de cette thèse a été de contribuer à une meilleure caractérisation moléculaire des cellules persistantes (CP) en étudiant un modèle cellulaire de cancer du sein traité au Paclitaxel (PTX).
Le travail réalisé au cours de cette thèse a permis d’identifier une sous-population peu proliférative dans des lignées de cancer mammaire (MDA-MB231). Il est également montré que le PTX induit des variations de l’épissage alternatif de plusieurs centaines de gènes de façon dépendante des facteurs d’épissage TRA2A et TRA2B. En outre, il est montré que de nombreuses modifications d’épissage induites par le PTX « persistent » plusieurs jours après le retrait de la chimiothérapie. Ces modifications de l’épissage suite à l’exposition au traitement constituent une « signature moléculaire » des CP après exposition au PTX, qui ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques. En effet, la modulation des évènements d’épissage identifiés pourrait empêcher l’émergence des CP, contournant ainsi la résistance aux thérapies anti-cancéreuses.
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