Plus vite perdu, plus vite arrivé

L’expression de leurs gènes permet aux cellules de vivre, de se diviser et d’assurer leur fonction au sein d'un organisme multicellulaire. La nature moléculaire de ce processus (e.g. faible nombre de molécules, mouvement brownien…) le soumet à des variations dues au hasard. En effet, une cellule exprimera ses gènes différemment de sa cellule voisine portant le même génome.

Il est maintenant admis que des variations dans ce niveau de hasard participe à la mise en place de nombreux processus biologiques (e.g. développement embryonnaire). De récentes découvertes ont par exemple permis de montrer qu'au cours de différents processus de différenciation, le niveau de variabilité aléatoire dans l’expression des gènes augmente transitoirement. Cette augmentation est interprétée comme permettant aux cellules d’explorer plus de combinaisons possibles de niveau d’expression génique et d'augmenter leur chance de trouver la bonne combinaison et d’acquérir leur état spécialisé terminal (e.g. globule rouge ou neurone). Cependant, l’inter-dépendance fonctionnelle entre la variabilité de l’expression des gènes et la différenciation n’a jamais été démontrée expérimentalement.

Pour ce faire, nous avons mis en œuvre une stratégie à base de molécules pharmacologiques capables de modifier le bruit d'expression génétique. Dans cette étude, 3 molécules ont été sélectionnées pour modifier le niveau variabilité de l’expression des gènes dans des cellules de poulet. L’utilisation de données transcriptomiques en cellule unique a permis de mesurer leur impact sur la variabilité. Deux de ces molécules ont été démontrées comme réduisant cette variabilité tandis que la dernière l’augmente. Après avoir écarté l’existence d’autres effets indésirables, l'effet de ces 3 molécules a été testé sur des cellules en différenciation. Les résultats sont clairs : les deux molécules qui réduisent la variabilité de l’expression des gènes dans ces cellules, réduisent également le pourcentage de cellules différenciées. L’inverse a été également montré avec la troisième molécule : augmenter la variabilité s'accompagne d'une accélération de la différenciation. Pour finir, nous avons utilisé un modèle mathématique dynamique pour confirmer la spécificité de l’effet des drogues sur le taux de différenciation de nos cellules.

En résumé, en utilisant des données transcriptomiques en cellule unique couplées à un modèle mathématique, nous avons démontré expérimentalement pour la première fois un lien fonctionnel entre la variabilité de l’expression des gènes et le processus de différenciation. Cette étude confirme les points de vue théoriques sur le rôle du hasard dans la différenciation et ouvre les portes sur de nouvelles pistes de contrôle de ce processus.

Lien vers l'article https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225166

Drugs modulating stochastic gene expression affect the erythroid differentiation process

Anissa Guillemin,
Ronan Duchesne,
Fabien Crauste,
Sandrine Gonin-Giraud,
Olivier Gandrillon 

Published: November 21, 2019