La modélisation d'un réseau de gènes révèle le rôle des mutations.

La modélisation d'un réseau de gènes révèle le rôle des mutations

L'équipe de Gaël Yvert au Laboratoire de Biologie et Modélisation de la Cellule (LBMC) a développé une nouvelle approche génétique. Habituellement, les méthodes associent des mutations à des caractères tels que la prédisposition aux maladies. Dans la plupart des cas, même si une mutation est identifiée, son rôle sur les molécules du vivant reste inconnu et difficile à découvrir. Est-ce l'activité d'une protéine qui est altérée? Est-ce sa capacité à se lier à une autre protéine? Est-ce sa motilité ou sa vitesse de production qui est changée? Répondre à ces questions est essentiel pour aller plus loin dans la compréhension des mécanismes biologiques. L'équipe du LBMC, en collaboration avec Daniel Jost (TIMC-IMAG, Grenoble) et Martin Spichty (LBMC), a mis au point une nouvelle approche permettant de déduire l'effet de telles mutations. Le principe est basé sur la modélisation mathématique d'un réseau de régulation de gènes qui permet aux cellules de levure de répondre à un changement de leur environnement. Certaines mutations naturelles convertissent une réponse graduelle où toutes les cellules changent progressivement, en une réponse binaire où certaines cellules changent tôt et d'autres tardivement. Les chercheurs ont montré que la modélisation mathématique de cette différence de dynamique permet d'attribuer un mécanisme d'action à de telles mutations. Cette approche de biologie des systèmes démontre qu'il est possible de "personnaliser" un modèle mathématique en fonction du patrimoine génétique et ainsi de prédire et comprendre le comportement d'un système moléculaire portant des mutations. Reference: Richard et al. "Assigning function to natural allelic variation via dynamic modeling of gene network induction" Molecular Systems Biology 2018.

Legende vignette: Lorsqu'elles reçoivent un signal, les cellules peuvent activer leurs gènes soit collectivement et graduellement (shéma du haut), soit d'une manière individuelle et abrupte (shéma du bas). L'approche mise en place permet de comprendre comment certaines mutations font passer d'un type de réponse à l'autre.

Modeling a gene regulatory network reveals the effect of mutations

Genetics link mutations to biological traits such as disease predisposition. In most cases, although a mutation is identified, its effect on molecular regulations is unknown and difficult to assess. Does it affect the activity of the encoded protein? Its ability to bind to another protein? Its motility? Its production rate? Answering these questions is essential to understand the mechanistic consequences of genetic changes. The team of Gaël Yvert at the Laboratory of Biology and Modeling of the Cell (LBMC), in collaboration with Daniel Jost (TIMC-IMAG, Grenoble) and Martin Spichty (LBMC), developed a novel approach that allows to guess the effect of mutations. It was based on the mathematical modeling of a gene regulatory network that allows yeast cells to respond to environmental changes. Some mutations found in the wild can modify the dynamics of this cellular response, by converting a gradual response where all cells progressivement change into a binary one, where some cells change early and others late. Using mathematical modeling of these different dynamics, the authors were able to distinguish mutations having different modes of action: those that modify the ability of a protein to be activated by the signal, and those that modify the efficiency of the activated protein. The results show that it is possible to "personalize" a computational model according to the genotype in order to predict and understand the role of mutations.  Reference: Richard et al. "Assigning function to natural allelic variation via dynamic modeling of gene network induction" Molecular Systems Biology 2018.

Legend: When stimulated, cells may respond either collectively and gradually (upper scheme) or individually and abruptly (lower scheme). The approach that was developed allows to understand how some mutations convert one type of response into the other one.