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Léa PROCHASSON - Eq Bernard

Impact sur la relation hôte-pathogène de l'interaction entre l'hélicase UPF1 et les transporteurs viraux, Rex d'HTLV-1 et Rev d'HIV-1
When Dec 16, 2022
from 02:00 to 05:00
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Soutenance Léa PROCHASSON - Equipe Bernard

Impact sur la relation hôte-pathogène de l'interaction entre l'hélicase UPF1 et les transporteurs viraux, Rex d'HTLV-1 et Rev d'HIV-1

16 décembre à 14H en amphithéâtre B. Mon jury est composé de Claudine PIQUE et Cosmin SAVEANU (rapporteur.e.s) ; Evelyne MANET et Carlo PETOSA (Examinatrice.eur) et de Vincent MOCQUET (directeur de thèse!).

Résumé des travaux  :

            "De par son rôle central dans plusieurs voies de dégradation de l’ARN, l'hélicase UPF1 (UP-Frameshift 1) est associée à différents processus cellulaires contrôlant la stabilité de l’ARN, tels que le Nonsense Mediated Decay (NMD). Parmi les fonctions associées au NMD, celle de « barrière antivirale » est désormais clairement reconnue : plusieurs ARN viraux sont démontrés comme pouvant être ciblés par le NMD ; en réponse, ces virus ont également développé des mécanismes d'échappement. C’est le cas du rétrovirus humain HTLV-1 (Human T-Lymphotropic Virus 1), dont la protéine virale Rex inhibe le NMD. Rex, comme son homologue fonctionnel Rev d’HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus 1), est essentiellement décrite comme un acteur de l’export cytoplasmique des ARN viraux non épissés via l’exportine CRM1/XPO-1 (Chromosome Region Maintenance 1 / Exportin-1). Dans ce contexte, nous avons cherché à comprendre comment Rex inhibe le NMD, si cela implique son rôle de transporteur rétroviral et si, par homologie, Rev d’HIV-1 agit de la même façon.

                 Des mesures de stabilité de l’ARN et des immunoprécipitations ont confirmé l’inhibition du NMD par Rex et corrélé cet effet à son interaction avec UPF1 et CRM1 au sein d'un complexe CRM1-Rex-UPF1 (CRU). Ces effets sont associés à une rétention nucléaire d’UPF1. Des résultats similaires ont été obtenus avec Rev, permettant d’établir une homologie mécanistique entre HIV-1 et HTLV-1 dans l'inhibition du NMD. Ces résultats suggèrent également que Rex et Rev pourraient induire une dérégulation plus globale de l’export CRM1-dépendant et des processus associés. Enfin, des expériences d’immunofluorescence et d’immunoprécipitations de l’ARN réalisées en lignées lymphoïdes chroniquement infectées par HTLV-1 démontrent également l’existence d’un mécanisme de recrutement d'UPF1 sur l'ARN viral dépendant de Rex et indépendant du NMD, suggérant un possible rôle proviral d’UPF1.

                Ce travail décrit de façon précise et pour la première fois, un processus de détournement de l’export d’UPF1, ici par Rex, et son impact potentiel sur l’homéostasie cellulaire via l’inhibition du NMD. L’ensemble de ces résultats ouvrent également une question plus large : celle d’une éventuelle contribution de la dérégulation de l’export par CRM1 dans la pathogenèse d’HTLV-1. "