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Presentation

Épissage alternatif et plasticité de la cellule cancéreuse

Plus de 90% des gènes humains génèrent plusieurs transcrits codant pour des isoformes protéiques différentes grâce à l’épissage alternatif, un mécanisme permettant d’augmenter d’un facteur 10 la diversité du protéome codé par un nombre limité de gènes. Les isoformes (ou variants d’épissage) générées par un même gène ayant souvent des fonctions très différentes, voire même opposées, l’épissage alternatif constitue un niveau majeur de régulation de l’expression et/ou de la fonction de nombreux gènes impliqués dans la différenciation cellulaire et dans la progression tumorale. 

Grâce au développement d’approches permettant d’analyser à grande échelle l’épissage alternatif (puces, RNA-seq…), notre équipe a montré ces dernières années que des altérations de programmes d’épissage (c’est-à-dire de l’épissage de réseaux de gènes) ont lieu au cours de la progression tumorale ou lors de l’exposition des cellules cancéreuses à des stress (en réponse aux chimiothérapies par exemple). Ainsi, la corruption de programmes cellulaires au cours de la progression tumorale est la conséquence d’altérations non seulement de programmes transcriptionnels, mais également de programmes d’épissage. Nous avons également identifié certains facteurs contrôlant ces programmes d’épissage, et montré que certains de ces facteurs jouent un rôle majeur dans plusieurs modèles de différenciation cellulaire. Nous proposons donc un modèle selon lequel des programmes d’épissage utilisés au cours du développement sont détournés par les cellules tumorales, leur permettant d’exprimer des isoformes protéiques spécifiques qui leur confèrent de nouvelles propriétés.

Nos objectifs sont de mieux comprendre les liens fonctionnels entre l’expression d’isoformes protéiques et le phénotype cancéreux, et de faire des facteurs d’épissage de nouvelles cibles thérapeutiques afin de reprogrammer l’épissage dans les cellules cancéreuses. Pour cela, nous étudions les altérations de l’épissage en lien avec la formation de métastases et la réponse aux chimiothérapies (principalement dans le cancer du sein) et plus récemment dans la différenciation cellulaire (différenciation neuronale ou musculaire). Notre stratégie associe des approches expérimentales classiques de biologie moléculaire et cellulaire à des approches bio-informatiques permettant l’analyse et l’interprétation biologique de données à large échelle, ainsi que leur modélisation dans le but de pouvoir prédire les conséquences fonctionnelles de variations d’épissage.

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