Quantitative regulatory genomics - M. Francesconi

Répondre aux grandes questions avec les grandes données

Dans mon équipe, nous abordons des questions biologiques fondamentales en utilisant l'intégration et la modélisation des big data, ainsi que des approches expérimentales. Nous nous concentrons particulièrement sur la dynamique de l'expression génique à l'échelle du génome - y compris au niveau de la cellule unique et de l'individu unique - en tant que phénotype intermédiaire multidimensionnel riche en informations et en tant que puissant générateur d'hypothèses mécanistes (Francesconi and Lehner, 2014, Nature; Perez, Francesconi et al. 2017, Nature; Francesconi et al. elife 2019). À cette fin, nous développons des méthodes informatiques pour extraire des phénotypes cachés de l'expression des gènes, tels que l'âge phyisiologique (Bulteau et Francesconi, Nature Methods, 2022).

Régulation des gènes dans l'espace et le temps

De nombreuses mutations à l'origine de maladies ne modifient pas les séquences génétiques, mais le moment, le lieu et la quantité d'expression des gènes. Si nous comprenons bien l'impact des mutations dans les séquences codantes, nous ne comprenons pas encore l'impact des variations génétiques sur la régulation de l'expression des gènes. Comment pouvons-nous prédire l'impact de la variation génétique sur la régulation des gènes ? Quels sont les déterminants de l'expression des gènes dans l'espace et dans le temps ? (Francesconi et Lehner, Nature, 2014). 

Pourquoi des individus génétiquement identiques sont-ils phénotypiquement différents?

Les individus génétiquement identiques sont souvent phénotypiquement différents. Par exemple, les jumeaux identiques sont souvent discordants pour des maladies génétiques courantes telles que la schizophrénie. Outre le génome, l'environnement dans lequel les organismes naissent et se développent est un facteur évident qui peut avoir un impact sur les phénotypes. Cependant, les études menées sur des organismes modèles génétiquement identiques, dont l'environnement est soigneusement contrôlé, mettent en évidence d'importantes variations phénotypiques interindividuelles. Comprendre les causes, les conséquences et les mécanismes qui sous-tendent cette variation phénotypique est donc un objectif majeur en biologie. Nous abordons ces questions importantes en utilisant le nématode C. elegans comme système modèle. Nous avons découvert que l'âge maternel contribue largement à la variation phénotypique dans la génération suivante (Perez, Francesconi et. al, Nature, 2017).

Comment la mémoire de l'environnement ancestral influence-t-elle les phénotypes et la forme physique ?

Plus récemment, nous avons découvert que les informations sensorielles sur l'environnement social perçues par le système nerveux des parents sont transmises à la progéniture, ce qui a un impact sur le développement de la lignée germinale et le temps de génération minimum (Perez et al. Current Biology, 2021). Il s'agit de l'un des rares exemples démontrés où une information sensorielle physiologiquement pertinente perçue par le système nerveux d'un animal est transmise à la progéniture, ce qui a un impact sur sa condition physique. Nous étudions actuellement les mécanismes de transmission et d'interprétation des signaux dans la progéniture et cherchons à déterminer si d'autres traits phénotypiques, tels que le comportement, sont influencés par la perception de l'environnement ancestral. Nous utilisons une combinaison de transcriptomique (y compris au niveau de l'individu et de la cellule), de phénotypage systématique et de génétique.