Physiopathogenèse et réponses immunes associées à l'infection par des Arénavirus du Nouveau Monde chez le primate non-humain

Résumé de la thèse

Les Arénavirus du Nouveau Monde (NWA) sont des agents pathogènes pour l’Homme responsables de fièvres hémorragiques virales (FHV) sur le continent américain. Le taux de létalité élevé de ces virus, qui est de l’ordre de 30%, a limité leur étude, en particulier celle de l’évolution naturelle de la maladie puisqu’elle implique de recourir à un modèle animal pertinent en laboratoire de niveau debiosécurité 4. Pourtant, elle est primordiale pour comprendre l’origine de la défaillance multi-viscérale et les raisons pour lesquelles la réponse immune ne parvient pas à éliminer le virus.

L’objectif de ce projet de thèse est de conduire une étude de la physiopathogenèse comparée, en modèle primate non-humain (PNH), de l’infection par les NWA Junin, Machupo, Guanarito, Chapare, Sabia et Whitewater-Arroyo, tous responsables de FHV chez l’Homme. Pour ce faire, nous avons tiré profit d’une étude vaccinale pré-clinique menée chez le singe cynomolgus pour collecter des échantillons d’animaux infectés par chacun des NWA. Nous avons ainsi pu décrire les lésions anatomopathologiques et identifier précisément les types cellulaires infectés in vivo. Nous avons également observé que les perturbations morphologiques des organes lymphoïdes étaient liées à la présence de virus dans certaines structures ainsi que de cellules cytotoxiques. Ces altérations ainsi que l’induction de cellules immunosuppressives concourent à l’absence de réponse immune protectrice dans le cas de l’infection fatale. Enfin, ce travail a été complété par une analyse transcriptomique des PBMC et des organes afin d’identifier les principales voies d’activation dans l’infection fatale tout comme dans l’infection non-létale. Ces données confirment par ailleurs nos résultats précédents.

La caractérisation du modèle de PNH infectés par les NWA et les mécanismes mis en évidence dans notre étude éclairent notre compréhension de ces FHV et ouvrent des perspectives fondamentales et thérapeutiques.

Pathophysiology and immune responses associated with New World Arenavirus infection in non-human primates

New World Arenaviruses (NWA) are human life-threatening agents responsible for viral haemorrhagic fevers (VHF) on the american continent. The high case fatality rate of these viruses, around 30%, has hindered their study, particularly of the natural course of the disease, as this requires the experimental infection of a relevant animal model in a biosafety level 4 laboratory.However, this research is crucial for understanding the origin of multi-organ failure and the reasons why the immune response fails to clear the virus.

The purpose of this PhD project is to conduct a comparative study of the pathophysiology in a non-human primate (NHP) model of infection with the NWA Junin, Machupo, Guanarito, Chapare, Sabia and Whitewater-Arroyo, all of which are held responsible for VHF in human. To this end, we have taken advantage of a preclinical vaccine study in cynomolgus monkeys to collect samples from animals infected with each of these NWA. Therefore, we were able to describe the pathological lesions and precisely identify infected cell types in vivo. We also observed that morphological alterations in lymphoid organs are associated with the presence of virus as well as cytotoxic cells in specific structures. These alterations and the induction of immunosuppressive cells contribute to the absence of a protective immune response during the fatal infection. Finally, this work was completed by transcriptomic studies of PBMC and organs to identify the main activation pathways during the course of the lethal and non-lethal infection. Morevover, these data confirm our previous observations.

The characterization of NWA-infected NHP model and the mechanisms uncovered through this project shed new light on our understanding of these VHF and open up basic research and therapeutic perspectives.