Réponse cellulaire à l’infection par les arénavirus du Nouveau Monde et identification de facteurs viraux impliqués dans l'immunité innée

Résumé de la thèse

Au sein du genre Mammarenavirus, six arénavirus du Nouveau Monde (ANM) sont pathogènes pour l’Homme et responsables de fièvres hémorragiques : les virus Junin (JUNV), Machupo (MACV), Chapare (CHAPV), Guanarito (GTOV), Sabia (SABV) et Whitewater Arroyo (WWAV). À l’exception de ce dernier, ces virus circulent dans différents pays d’Amérique du Sud et leur transmission à l’Homme se fait principalement par contact avec leur réservoir rongeur, bien que des transmissions interhumaines aient également été rapportées pour certains d’entre eux. L’issue est fatale dans environ 30% des cas hospitalisés. Les ANM représentent un enjeu de santé publique important dans les régions endémiques et l’absence de traitements et de vaccins pour tous les ANM expose la population à l’apparition de cas sporadiques ou d’épidémies. Bien que les données épidémiologiques humaines suggèrent une létalité et une physiopathologie similaires entre les différents ANM, des différences de pathogénicité ont été observées chez le primate non humain (PNH).

Nous avons étudié la réponse cellulaire associée à l’infection de trois d’entre eux, MACV, GTOV et SABV, représentants des niveaux de pathogénicité décroissants chez le PNH. L’analyse transcriptomique dans un modèle de cellules fibroblastiques réticulées issues de ganglions lymphatiques humains a montré une différence temporelle et d’intensité de la réponse interféron entre les trois virus. Pour déterminer si ces différences sont associées à un ou plusieurs gènes viraux, nous avons recréé ces virus grâce à des systèmes de génétique inverse et modifié leurs génomes en échangeant un à un, trois des quatre gènes qu’ils expriment. Grâce à ces virus chimériques nous avons identifié que l’un des gènes du virus Machupo était à l’origine des différences de réponse interféron observées lors de l’analyse transcriptomique. Ces premières avancées ouvrent la voie à de futures investigations, nécessaires pour démontrer comment ce gène ou son niveau d'expression induit les différences observées entre les ANM.

Cellular response to infection by New World arenaviruses and identification of viral factors involved in innate immunity

Within the Mammarenavirus genus, six New World arenaviruses (NWA) are pathogenic in humans and can cause hemorrhagic fever: Junin virus (JUNV), Machupo virus (MACV), Chapare virus (CHAPV), Guanarito virus (GTOV), Sabia virus (SABV), and Whitewater Arroyo virus (WWAV). With the exception of the latter, these viruses circulate in South America and transmission to humans occurs primarily through contact with their rodent reservoir, although human-to-human transmission has occasionally been reported. The outcome is fatal in approximately 30% of hospitalized cases. NWA represent a significant public health challenge in endemic regions, and the lack of treatments and vaccines for all NWA exposes the population to the emergence of sporadic cases or epidemics. Although human epidemiological data suggest similar case fatality rates and pathophysiology among different NWA, differences in pathogenicity have been observed in non-human primates (NHP).

We studied the cellular response associated with infection by three of them, MACV, GTOV and SABV, which represent decreasing levels of pathogenicity in PNH. Transcriptomic analysis in a model of reticulated fibroblast cells derived from human lymph nodes revealed differences in the timing and intensity of the interferon response among the three viruses. To determine whether these differences are associated with one or more viral genes, we recreated these viruses using reverse genetics systems and modified their genomes by swapping, one by one, three of the four genes they express. Using these chimeric viruses, we identified that one of Machupo virus gene was responsible for the differences in the interferon response observed during transcriptomic analysis. We hope that these observations will help drive further studies which are needed to demonstrate how this gene or its expression affects differences among NWA.