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Effets de séquence sur les propriétés thermodynamiques de brins d’ADN : de la théorie à l’expérience

Orateur :

Julien Moukhtar, Laboratoire Joliot-Curie et Laboratoire de Physique, ENS-Lyon

Salle :

Salle des Thèses

Quand :

Le 06/11/2008 à 14:00

Sujet :

Les importants travaux effectués ces dix dernières années sur l’analyse statistique des séquences ADN par l’intermédiaire de la transformée en ondelettes ont démontré la présence de corrélations à longue portée (CLP) dans les profils de courbure reconstruits à partir du contenu en nucléotides des séquences génomiques. Les statistiques mises en évidence se sont révélées être de nature monofractale et en conséquence entièrement caractérisées par le seul exposant de Hurst H. Deux régimes de CLP ont été distingués au sein des organismes eucaryotes correspondant respectivement aux valeurs de H=0.6 aux petites échelles (l<200pb) et H=0.8 aux échelles supérieures (l>200pb). Partant d’une interprétation struturelle selon laquelle le premier régime de CLP (H=0.6) prédisposerait l’ADN à former le nucléosome, composant de base du premier stade de compaction de l’ADN dans le noyau des cellules eucaryotes, et que le second régime plus corrélé (H=0.8) conditionnerait l’organisation des nucléosomes le long du chapelet nucléosomal, nous présentons dans ce manuscrit une étude détaillée de l’effet d’un désordre structurel intrinsèque de courbure corrélé à longue portée sur les conformations d’équilibre thermodynamique 2D de l’ADN nu. D’un point de vue théorique, la molécule ADN est communément décrite par le modèle continu du ver qui permet de rendre compte des fluctuations de conformation d’un polymère semi-flexible standard, droit à température nulle, une fois soumis au bain thermique. Le principal défaut d’une telle modélisation est d’ignorer les effets de séquence : l’ADN est un hétéropolymère dont les conformations spatiales dépendent en partie de sa séquence nucléotidique et possède en conséquence une structure désordonnée à température nulle. En généralisant le modèle du ver, au travers d’une modélisation ``champ moyen’’ prenant en compte le désordre structurel intrinsèque corrélé à longue portée induit par la séquence, nous mettons en évidence l’influence considérable des CLP sur les propriétés élastiques de l’ADN. Alors que dans le cas d’un désordre structurel non corrélé, le modèle du ver reste valide moyennant une renormalisation du module élastique de courbure, nous montrons l’émergence d’un continuum de modèles ``H dépendants’’ caractérisés par une diminution progressive de la longueur de persistance lorsqu’on augmente l’exposant H des CLP. Afin d’éprouver nos résultats théoriques, nous proposons une étude expérimentale de molécules ADN par microscopie à force atomique (AFM), technique donnant un accès direct aux contours de la molécule ADN à l’équilibre thermodynamique 2D. En imageant successivement un ADN synthétique, intrinsèquement droit, un ADN de virus ARN non rétrotranscrit présentant un désordre structurel non corrélé, et des brins d’ADN génomique humain présentant des CLP, nous montrons que si les deux premiers sont bien décrits par le modèle du ver, tel n’est pas le cas de l’ADN humain qui lui est parfaitement décrit par notre modèle champ moyen avec l’exposant H=0.73 prédit par la séquence. Une étude complémentaire de brins d’ADN de différents contenus en G+C, confirme, par observation directe de l’apparition de courbures macroscopiques, la démonstration expérimentale de l’existence de CLP au sein des séquences génomiques humaines. Cette démonstration met à mal l’hypothèse, sous-jacente à l’utilisation du modèle du ver pour décrire l’ADN, selon laquelle les effets de séquences seraient anecdotiques relativement aux effets entropiques.

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