Le 11 février 2025, Sarah Hamada soutiendra sa thèse de doctorat en sciences de la vie et de la santé, réalisée sous la direction d'Olivier Thaunat.
Résumé de la thèse
Notre équipe a récemment rapporté que l'incapacité des cellules endothéliales du greffon à transmettre des signaux inhibiteurs dépendant des molécules HLA-I aux cellules NK circulantes du receveur - missing self (MS) - contribue à l'inflammation microvasculaire (MVI) indépendante des DSA, ce qui conduit à la destruction du greffon. Cette étude visait à élucider les voies de signalisation responsables de l'activation des cellules NK et à explorer le potentiel thérapeutique d'un blocage pharmacologique de ces voies.
En utilisant un modèle murin de transplantation cardiaque hétérotopique, nous avons identifié la voie mTOR comme critique pour l'activation des cellules NK induite MS. Cette découverte a été validée in vitro à l'aide d'un modèle dans lequel des cellules NK humaines purifiées ont été mises en coculture avec des cellules endothéliales microvasculaires glomérulaires. Conformément à ces résultats, l'introduction d'un inhibiteur de mTOR (mTORinh) a réduit l'activation des cellules NK et les lésions endothéliales induites par le MS in vitro et a entraîné une diminution substantielle de l'inflammation microvasculaire in vivo.
Sur la base de ces résultats expérimentaux, une étude clinique pilote a été menée auprès de 46 transplantés rénaux chez qui l'on avait diagnostiqué une activation des cellules NK induite par MS. Nos résultats préliminaires ont confirmé l'activation de la voie mTOR dans les cellules NK infiltrant la microvasculature du greffon. En outre, l'administration de mTORinh chez ces patients s’accompagne d’une réduction des lésions de de MVI, et d’une amélioration de la survie du greffon.
Chronic vascular rejection: a new therapeutic challenge for missing self-induced NK cells mediated rejection
Our team recently reported that the failure of graft endothelial cells to transmit HLA-I-dependent inhibitory signals to circulating recipient NK cells—a phenomenon known as missing self (MS)—contributes to DSA-independent microvascular inflammation (MVI), ultimately leading to graft destruction. This study aimed to elucidate the signalling pathways responsible for NK cell activation and to explore the therapeutic potential of pharmacologically blocking these pathways.
Using a murine heterotopic heart transplantation model, we identified the mTOR as critical for MS-induced NK cell activation. This discovery was further validated in vitro with a custom model in which purified human NK cells were cocultured with microvascular glomerular endothelial cells. Consistent with these findings, the introduction of an mTOR inhibitor (mTORinh) significantly reduced MS-induced NK cell activation and endothelial damage in vitro and led to a substantial decrease in microvascular inflammation in vivo.
Building on these experimental results, a pilot clinical study was conducted involving 46 renal transplant recipients diagnosed with MS-induced NK cell activation. Preliminary findings confirmed the activation of the mTOR pathway in NK cells infiltrating the graft microvasculature. Furthermore, the administration of mTORinh in these patients showed promise in alleviating MVI lesions, which was associated with improved graft survival.
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