Noëmi ROUSSEAUX soutiendra sa thèse de doctorat en sciences de la vie et de la santé, réalisée sous la direction de Thierry WALZER, le 4 juillet 2025 à 14h.
Résumé de la thèse
Les cellules Natural killer (NK) sont des lymphocytes innés dotés d'une activité cytotoxique et d’une capacité de sécrétion de cytokines, qui jouent un rôle crucial dans l'immunité antivirale et antitumorale. Ces capacités fonctionnelles sont acquises au cours de la maturation et contrôlées au cours de la réponse immunitaire par des régulations transcriptionnelles et épigénétiques orchestrées par des facteurs de transcription spécifiques. Eomes et T-bet, les principaux facteurs de transcriptions régulant le développement des cellules NK sont bien caractérisés. Cependant, les facteurs régulant la réactivité des cellules NK au-delà de ces deux principaux régulateurs restent encore méconnus. L'objectif de cette thèse était d'identifier les facteurs de transcription influençant la fonction des cellules NK par le biais d'un crible utilisant la technique CRISPR-Cas9. Parmi 66 candidats, nous avons identifié le complexe Mediator (Med12, Med13, Med28 et Med30) comme un régulateur négatif clé de la cytotoxicité des cellules NK et de la sécrétion de cytokines. Les cellules NK déficientes pour le complexe Mediator présentent des fonctions effectrices accrues quel que soit la voie de stimulation, malgré une expression réduite des récepteurs d'activation. En particulier, la déficience du complexe Mediator augmente l'expression des intégrines (CD11a/CD11b), ce qui suggère un mécanisme dépendant de l'adhésion pouvant expliquer la hausse de cytotoxicité observée. Contrairement aux cellules T, où le complexe Mediator régule la signalisation en aval de l’IL-2, son impact sur les cellules NK semble être indépendant d’une régulation cytokinique. Nos résultats mettent en avant le rôle du complexe Mediator comme un nouveau point de contrôle de la réactivité des cellules NK, avec des implications potentielles pour l'amélioration des immunothérapies anticancéreuses basées sur les cellules NK. La conservation évolutive de ce mécanisme dans les cellules NK humaines met en évidence sa pertinence thérapeutique. En effet des stratégies ciblant le complexe Mediator pourrait améliorer les traitements à base de cellules NK contre le cancer et les maladies infectieuses.
Transcriptional regulation of the differenciation and activation of NK lymphocytes
Natural Killer (NK) cells are innate lymphocytes with immediate cytotoxic and cytokine secretion potential, playing crucial roles in antiviral and antitumor immunity. These functional abilities are acquired during maturation and controlled during the immune response through transcriptional and epigenetic regulations orchestrated by specific transcription factors. Eomes and T-bet, the main regulators of NK cells development are now well characterized. Yet the factors regulating NK cell reactivity beyond these two transcription factors, remain incompletely understood. The objective of this PHD was to identify transcription factors influencing NK cell function through a CRISPR-based screen. Among 66 candidates, we identified the Mediator complex—specifically Med12, Med13, Med28, and Med30—as key negative regulators of NK cell cytotoxicity and cytokine secretion. Mediator-deficient NK cells exhibited increased effector functions across various activation pathways, despite reduced expression of activating receptors. Notably, Mediator deficiency enhanced integrin expression (CD11a/CD11b), suggesting an adhesion-dependent mechanism for increased NK activity. In contrast to T cells, where Mediator regulates IL-2 signaling, its impact on NK cells appears independent of cytokine-mediated effects. Our findings establish the Mediator complex as a novel checkpoint for NK cell reactivity, with potential implications for enhancing NK-based cancer immunotherapies. The evolutionary conservation of this mechanism in human NK cells highlights its therapeutic relevance, positioning Mediator targeting as a strategy to improve NK cell-based treatments for cancer and infectious diseases.
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