Liens transverses ENS de Lyon

Actualité de l'ENS de Lyon

Caractérisation des mécanismes anormaux d’activation des monocytes de patients atteints de la Fièvre Méditerranéenne Familiale

Monocytes
Publication

Résumé

Publication du CIRI dans la revue EMBO Molecular Medecine le 7 octobre 2019.

Description

L’équipe de Thomas Henry du CIRI, spécialisée dans l’étude de l’inflammasome vient de publier dans EMBO Molecular Medecine un article qui permet de mieux comprendre les mécanismes de la Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF). La FMF est une maladie génétique rare du système immunitaire qui se manifeste par des accès de fièvre à répétition accompagnés de douleurs au niveau de l’abdomen, d’arthralgies et de myalgies. Avec une prévalence de 1 à 5 pour 10000 personnes, c’est la maladie auto-immune héréditaire la plus fréquente. Elle tient son nom du fait qu’elle est plus fréquente chez les sujets originaires du pourtour méditerranéen. Le diagnostic, assez difficile, repose essentiellement sur des critères cliniques, parfois difficiles à distinguer d’autres maladies inflammatoires. La maladie est en général causée par des mutations dans le gène MEFV codant la pyrine, composant majeur d’un inflammasome. Cependant, le lien entre les nombreuses mutations de ce gène décrites à ce jour et la maladie sont encore peu connus, rendant difficile la validation génétique des diagnostics cliniques.

MonocytesL’inflammasomme pyrine est un complexe protéique impliqué dans l’immunité innée ayant un rôle protecteur au cours des infections par de nombreuses bactéries. En réponse à la détection de toxines microbiennes ou de signaux de danger, la pyrine va déclencher la formation d’un complexe multiprotéique, l’inflammasome, qui entraine la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et une mort cellulaire programmée appelée pyroptose. Dans le cas de la FMF, les mutations entraînent, selon des mécanismes encore peu connus, une activation anormale de ce système et le développement de symptômes inflammatoires. La colchicine, une drogue connue pour inhiber la formation des microtubules, est un traitement qui permet de soulager la majorité des patients.

Les auteurs de cette étude ont pu caractériser dans des monocytes de patients les défauts de régulation de l’activité de la pyrine impliqués dans le déclenchement de la maladie. La Pyrine est en effet la cible de kinases de la famille des protéines kinases C qui phosphorylent les résidus S208 et S242 de la protéine, ce qui entraine sa rétention par des protéines chaperones. En inhibant ces kinases grâce à des inhibiteurs ou en mutant ces résidus de manière à les rendre impossibles à phosphoryler, les auteurs ont pu démontrer que cette déphosphorylation ou absence de phosphorylation était capable de déclencher la formation de l’inflammasomme pyrine dans les cellules de patients mais pas chez les sujets sains. La déphosphorylation est donc suffisante pour activer l’inflammasome pyrine dans les cellules de patients. Ceci suggère qu’il existe un niveau d’inactivation supplémentaire chez les sujets sains, absent chez les patients, facilitant le déclenchement anormal de l’inflammation chez les patients.

Cette meilleure connaissance de la maladie permettra certainement d’en améliorer le diagnostic, grâce à la mise au point de ce test fonctionnel sur les monocytes. Ce test pourra être utilisé sur les monocytes des patients et/ou pour tester l’ensemble des mutations déjà décrites et en estimer l’effet au niveau inflammatoire et rendre plus rapides et fiables les tests génétiques.

Source : Pyrin dephosphorylation is sufficient to trigger inflammasome activation in Familial Mediterranean Fever patients. Flora Magnotti, Lucie Lefeuvre, Sarah Benezech, Tiphaine Malsot, Louis Waeckel, Amandine Martin, Sébastien Kerever3, Daria Chirita, Marine Desjonqueres, Agnès Duquesne, Mathieu Gerfaud-Valentin, Audrey Laurent, Pascal Sève, Michel-Robert Popoff, Thierry Walzer, Alexandre Belot, Yvan Jamilloux, Thomas Henry. EMBO Mol Med (2019)11:e10547

Disciplines
Mots clés