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PAGE - Etude de la modulation de la réponse cellulaire au stress oxydatif par les protéines VP24 des virus marburg et Ebola.

Soutenance de thèse

Mardi 10 jan 2012
14h00
Audrey PAGE

Intervenant(s)

Audrey PAGE

Description générale
Les virus Ebola (EBOV) et Marburg (MARV) forment la famille des Filovirus et sont responsables de fièvres hémorragiques chez les primates (dont l'homme), pouvant tuer jusqu'à 90% des sujets infectés. Lors de l'infection, des facteurs toxiques sont libérés dans le milieu, conduisant notamment à l'apoptose des lymphocytes de l'hôte, empêchant la mise en place d'une réponse immunitaire efficace. Les Filovirus appartiennent à l'ordre des Mononegavirales et sont composés de 7 protéines structurales, dont la VP24, qui ne trouve aucun équivalent chez les virus de cet ordre.

Afin de mieux comprendre la fonction de cette protéine au cours de l'infection à MARV, nous  avons recherché ses interactants cellulaires par un crible double hybride en levure, et identifié la protéine Keap1. Cette interaction, confirmée en cellules mammifères, s'est avérée induire l'activation du facteur de transcription Nrf2 (dont Keap1 est un inhibiteur). La présence de la VP24 de MARV résulte donc en l'activation de la voie de réponse au stress oxydatif médiée par Nrf2, favorisant la survie cellulaire. Ce résultat a été confirmé lors de l'infection et nous supposons que cette activité favoriserait la survie des cellules infectées dans un environnement défavorable. De façon surprenante, nous avons constaté que le virus EBOV inhibait la voie Nrf2, et ceci de façon VP24 dépendante. Nos travaux se sont alors attachés à comprendre le mécanisme responsable de cette inhibition, et que la VP24 d'EBOV n'interagit ni avec Keap1, ni avec Nrf2, alors qu'elle induit l'accumulation de Nrf2 dans des aggrégats cytoplasmiques. Nous suspectons donc que le blocage des Karyophérines par la VP24 serait responsable, ces protéines étant responsables de la translocation nucléaire de Nrf2 lors de son activation. Le blocage de la voie Nrf2 lors de l'infection par le virus EBOV pourrait expliquer la libération massive de cytokines pro-inflammatoires observée chez les patients infectés. Ce travail de thèse vient compléter le champ d'investigation des protéines VP24 des Filovirus, et les mécanismes identifiés, bien qu'opposés pour les deux virus, pourraient avoir un rôle majeur dans la très haute pathogénicité des infections tant à MARV qu'à EBOV.

Complément

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