Wenqi XU soutiendra sa thèse de doctorat en sciences de la vie et de la santé, réalisée sous la direction de Mohammed BENDAHMANE (ENS de Lyon) et Jun YAN (East China Normal University), le 12 juin 2025 à 9h30?
Résumé de la thèse
La croissance et le développement des plantes et des animaux sont régulés par des voies de signalisation, certaines spécifiques à chaque règne et d’autres communes aux deux. Une voie clé, partagée par les plantes et les animaux, contrôle la prolifération cellulaire et la croissance des organes. La protéine TRANSLATIONALLY CONTROLLED TUMOR PROTEIN (TCTP), principale régulatrice de cette voie, influence la progression du cycle cellulaire et la division cellulaire, mais sa fonction reste difficile à étudier en raison de son caractère létal en cas de perte de fonctions. L’équipe a surmonté cette difficulté en développant le premier organisme eucaryote perte de fonction complet de TCTP chez Arabidopsis, permettant d’étudier son rôle dans le développement des plantes.
Notre équipe a démontré que TCTP régule spécifiquement la transition G1/S du cycle cellulaire et interagit avec CSN4, une sous-unité du signalosome CONSTITUTIVE PHOTOMORPHOGENESIS 9 (COP9), un complexe protéique essentiel à plusieurs processus cellulaires, comme la prolifération cellulaire et la signalisation hormonale. Cette interaction contrôle la progression du cycle cellulaire en modulant la neddylation de CULLIN des CRLs, une classe majeure d’ubiquitines ligases, en modifiant l'activité du COP9 chez les plantes et les animaux. Cependant, les cibles en aval de cette voie restent inconnues.
Au cours de sa thèse, dans une première partie, Wenqi Xu a utilisé une approche ciblée pour identifier les événements en aval de TCTP, en étudiant les régulateurs connus de la progression du cycle cellulaire, en particulier lors de la transition G1/S. Parmi ces gènes, Wenqi Xu s'est plus spécifiquement concentrée sur les KRPs, les E2Fs et les RBR.
Elle a démontré que la mutation des KRPs ne complémente pas le phénotype létal des mutants TCTP. Au contraire, le niveau d'accumulation des KRPs était déjà diminué dans les mutants TCTP. Par ailleurs, l’étude de l’accumulation de E2Fa/b/c et RBR chez les mutants TCTP n’a montré aucun changement de l'accumulation de E2Fa et RBR, mais l'accumulation des protéines E2Fb et E2Fc a été réduite. Ces résultats suggèrent que les inhibiteurs canoniques du cycle cellulaire les KRP et E2Fc ne sont pas les cibles de la voie TCTP, suggérant un mécanisme de rétroaction potentiel pour compenser le ralentissement de la progression du cycle cellulaire dans ces mutants. Les données de Wenqi Xu indiquent que la protéine TCTP régule la phase G1/S du cycle cellulaire par la régulation de E2Fa/b. Cependant, il est toujours possible que TCTP régule la phase G1/S par une voie indépendante de la voie traditionnelle de la régulation du cycle cellulaire.
Dans une deuxième partie de sa thèse, Wenqi Xu a utilisé des approches protéomiques sans a priori pour identifier les facteurs en aval de TCTP. Une analyse protéomique a révélé sept protéines dont l'accumulation varie inversement dans les lignées mutantes de TCTP et CSN4, dont trois sont liées à la réponse des plantes à la gravité. Elle a montré que la mutation de TCTP affecte la réponse gravitaire des plantes et modifie la redistribution de l'auxine, confirmant le rôle de TCTP dans ce processus. (Xu et al., manuscrit phase finale de rédaction).
En résumé, au cours de sa thèse, Wenqi Xu a fait des découvertes importantes tant au niveau théorique qu'expérimental pour l'étude du mécanisme de régulation moléculaire de TCTP chez les plantes. Ses résultats fournissent une nouvelle perspective pour comprendre l'effet de la TCTP sur les mécanismes de régulation du cycle cellulaire, sur la croissance et le développement des plantes. Ces résultats ouvrent des perspectives pour comprendre plus en profondeur la régulation du cycle cellulaire des plantes et la croissance des organes, et pourraient contribuer à une meilleure compréhension des réseaux de signalisation impliqués dans leur développement.
Characterization of the molecular mechanisms by which TCTP pathway controls mitotic growth in Arabidopsis
The growth and development of plants and animals are regulated by signaling pathways, some of which are specific to each kingdom, while others are common to both. One key pathway, shared by plants and animals, controls cell proliferation and organ growth by regulating cell cycle progression and cell division, with the TRANSLATIONALLY CONTROLLED TUMOR PROTEIN (TCTP) as its main regulator. TCTP is implicated in many cellular processes but its exact function remains difficult to study due to the lethality of the knockout in all eukaryotes. Our team overcame this difficulty by developing a mutant model in Arabidopsis, the first eukaryotic organism with a complete knockout of TCTP, which allows the study of TCTP’s role in plant development.
We have shown that TCTP specifically regulates the G1/S transition of the cell cycle and interacts with CSN4, a subunit of the CONSTITUTIVE PHOTOMORPHOGENESIS 9 (COP9) signalosome, a protein complex essential for several cellular processes, including cell proliferation and hormonal signaling. TCTP/CSN4 interaction, by modulating COP9 activity, controls the progression of the cell cycle by modulating the neddylation of CULLIN subunit and thus the activity of CRLs, a major class of ubiquitin ligases, both in plants and animals. However, the downstream targets of this pathway remain unknown.
In the first part of her PhD thesis, Wenqi Xu used a targeted approach to investigate the implication of known regulators of cell cycle progression, especially during the G1/S transition, downstream of TCTP. Among these genes, she specifically focused on the KRPs, E2Fs, and RBR.
She demonstrated that the mutation of KRPs could not complement the lethal phenotype of the tctp-/- mutants. On the contrary, the accumulation level of KRPs was already decreased in the roots of the tctp-/- mutants. In addition, the study of the accumulation of E2Fa/b/c and RBR showed no changes in the accumulation of E2Fa and RBR, but the accumulation of E2Fb and E2Fc proteins was reduced in the tctp-/- mutants. These results suggest that the canonical inhibitors of the cell cycle, KRPs and E2Fc, are not the targets of the TCTP pathway. These data also suggest a potential feedback mechanism to compensate for the slower cell cycle progression in these mutants by the decrease of these cell cycle inhibitors. Wenqi Xu's data indicate that the TCTP protein regulates the G1/S phase of the cell cycle through the regulation of E2Fa/b. However, it is still possible that TCTP regulates the G1/S phase through a pathway independent of the traditional cell cycle regulation pathway.
In a second part of her PhD thesis, she used a non-targeted approach to identify the downstream factors of the TCTP pathway. A proteomic comparison revealed seven proteins whose accumulation varies inversely in the tctp and csn4 mutant lines, three of which are related to the plant's response to gravity. She showed that the mutation of TCTP affects the plant’s gravitropic response and modifies the redistribution of auxin, confirming the role of TCTP in this process. (Xu et al., manuscript under redaction).
In summary, during her PhD thesis, Wenqi Xu made important theoretical and experimental discoveries on the molecular regulatory mechanism of TCTP pathway in plants. Her results provide a new perspective for understanding the effect of TCTP on the cell cycle regulation mechanisms, as well as on plant growth and development. These results open up prospects for a deeper understanding of the regulation of the plant cell cycle and organ growth, and could contribute to a better understanding of the signaling networks involved in their development.
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