Agenda de l'ENS de Lyon

Le récepteur Estrogen-Related Receptor (ERRα), un récepteur nucléaire orphelin intervient dans le métabolisme, la migration et l’invasion cellulaire, l’établissement de métastases et la progression des cancers du sein d’une manière dépendante de corégulateurs. Ma thèse vise à explorer l’activité transcriptionnelle de ERRα au cours de la progression cancéreuse ainsi que les voies pathologiques et physiologiques mises en œuvre. À ces fins : 

1. Nous avons prédit les corégulateurs de ERRα en utilisant un algorithme mathématique, l’algorithme de régression adaptive sparse partial least squares (sPLS). Nos résultats montrent que ZEB1 est le plus robuste coactivateur potentiel de ERRα. Nous avons validé que ces deux facteurs corégulent l’expression de huit cibles transcriptionnelles (Differentially Expressed Genes ; DEGs), spécifiquement dans les cellules de cancer du sein triple négatives (TNBC).
2. Nous avons ensuite analysé les mécanismes par lesquels ces deux facteurs corégulent l’expression génique. Nos résultats montrent que la régulation de l’expression des 8 DEGs par ERRα dépend de ZEB1, mais pas d’autres corégulateurs transcriptionnels. No analyses par ChIP montrent que ERRα se fixe directement (i.e. indépendamment de ZEB1) sur les promoteurs des DEGs, alors que ZEB1 requiert la présence de ERRα pour se fixer sur ces mêmes éléments promoteurs. Ceci suggère une interaction physique entre les deux facteurs, que nous avons confirmé par proximity ligation assay.
3. Nous avons ensuite exploré les conséquences pathologiques de ces interactions dans les tumeurs du sein. Nous avons observé une corrélation entre l’état de transition épithélium-mésenchyme (EMT) des tumeurs et l’expression de ZEB1 et des 8 DEGs. Comme l’EMT est corrélée aux métastases des cancers du sein, nous avons ensuite analysé la capacité pronostiques de l’expression des 8 DEGs. Nos résultats montrent que la forte expression des 8 DEGs prédit la survie des patients TNBC. 

En conclusion, nous avons identifié et validé expérimentalement un nouveau co-activateur (ZEB1) de ERRα impliqué dans la progression des cancers du sein. Ces deux facteurs agissent ensemble sur la régulation transcriptionnelle de gènes impliqués dans l’établissement de métastases et dont l’expression prédit le devenir clinique des patients TNBC.

English version

Transcriptional determinants of ERRα activities during cancer progression

Estrogen-related receptor alpha (ERRα), an orphan nuclear receptor, participates in metabolism, cell migration, cell invasion, metastasis and progression of breast cancer in a coregulator-dependent manner. My thesis aims to explore the transcription activity of ERRα in breast cancer progression as well as the potential pathological and physiological pathways it may be involved in. To achieve this:

1. We firstly predicted co-regulators for ERRα, using a mathematical algorithm, namely adaptive sparse partial least squares (sPLS) regression algorithm. Our results showed that ZEB1 is the most robust potential co-activator of ERRα. We validated that these two factors co-regulate the expression of eight migration-related targets (8 DEGs), specifically in triple negative breast cancer (TNBC) cells.
2. We then investigated the mechanisms through which these two factors co-regulate gene expression. Our results showed that regulation of the expression of the 8 DEGs by ERRα depends on ZEB1, but not on other transcriptional regulators. ChIP analysis showed that ERRα directly (i.e. in a ZEB1-independent manner) binds to the promoters of the DEGs, whereas ZEB1 requires ERRα to bind to the same promoter elements. This suggests a physical interaction between these factors, that was demonstrated by proximity ligation assays. 
3. We next explored the pathological consequences of these interactions in breast tumors. We observed a correlation between the state of epithelial to mesenchymal transition (EMT) of the tumors and expression of ZEB1 and the 8 DEGs. Since EMT is correlated with breast cancer metastasis, we next investigated the prognosis ability of the 8 DEGS. Our results show that a high joint expression of the 8 DEGs predicts overall survival in TNBC patients.

In conclusion, we identified and experimentally validated a novel co-activator of ERRα involved in breast cancer progression. These two factors act together on the transcription regulation of genes that are highly involved in cancer metastasis and are their expression predicts the clinical outcome of TNBC patients.