Outils

Agenda de l'ENS de Lyon

Rôle des hélicases DDX5 et DDX17 dans l'expression et la maturation des ARN pré-messagers dans le contexte de pathologies neuro-développementales

Date
ven 15 déc 2023
Horaires

14h

Intervenant(s)

Soutenance de thèse de madame CLERC Valentine. Sous la direction de monsieur BOURGOIS Cyril.

Organisateur(s)
Langue(s) des interventions
Description générale

L’étape de maturation de l’extrémité 3’ des ARNm est cruciale à la fois pour assurer leur libération de la chromatine et exportation au cytoplasme, mais permet aussi la production d’isoformes distinctes à travers la polyadénylation alternative. La régulation cette étape est particulièrement importante dans les cellules neuronales. Son altération peut entrainer un readthrough transcriptionnel, résultant en la production de transcrits à l’extrémité 3’ anormalement allongées, voire de transcrits chimériques. L’expression de certains ces transcrits est associés à la tumorigenèse.Les hélicases DDX5 et DDX17 sont impliquées dans quasiment toutes les étapes du métabolisme des ARNs. Elles participent notamment à la régulation de l’épissage et de la maturation en 3’ des ARNm, leur déplétion induisant le readthrough transcriptionnel d’environ 800 gènes. L’analyse RNA-seq de 498 tumeurs de neuroblastome montre que l’expression de DDX17 et DDX5 est fortement liée au pronostic des patients. Le neuroblastome est un cancer pédiatrique du système nerveux périphérique, dont les groupes à haut risques sont généralement associés à l’amplification de MYCN. Par ailleurs, des mutations hétérozygotes de DDX17 ont été identifiées chez 11 patients présentant des troubles neurodéveloppementaux. Mon travail de thèse a donc porté sur la caractérisation de l’effet d’une baisse d’expression des hélicases DDX17 et DDX5 dans des lignées cellulaires neuroblastiques. Plus spécifiquement, mon travail de thèse montre que la déplétion de DDX5 et DDX17 entraine la production de transcrits chimériques dans les lignées cellulaires de neuroblastomes, dont 25 sont aussi identifiés dans des tumeurs de patients. De plus, l’expression de MYCN apparait favoriser le readthrough transcriptionnel de plusieurs gènes régulés par les hélicases, possiblement via sa fixation au niveau du site de terminaison de ceux-ci. D’autre part le travail collaboratif auquel j’ai participé montre que la baisse d’expression de DDX17 entraine des troubles neurodéveloppementaux chez plusieurs modèles animaux, et j’ai pu confirmer dans les cellules humaines que la déplétion de DDX17 perturbe l’expression de gènes enrichis dans des voies neurodéveloppementales. La caractérisation de certains mutants DDX17 faux-sens suggèrent par ailleurs que celles-ci affectent la capacité de DDX17 à se lier à l’ARN, ainsi que sa solubilité. Ces résultats suggèrent que DDX17, et dans une moindre mesure DDX5, jouent un rôle dans le développement neuronal, et que l’altération de leur expression et leur fonction pourrait favoriser certaines maladies liées au développement neuronal comme le neuroblastome et des troubles neurodéveloppementaux.

Gratuit

Mots clés

Disciplines