Rôle des hormones thyroïdiennes sur la maturation et la fonction des neurones à parvalbumine du néocortex chez la souris

Résumé de la thèse

Les interneurones GABAergiques inhibiteurs exprimant la parvalbumine (neurones PV) jouent un rôle clé dans le maintien de l'équilibre excitation/inhibition dans le néocortex chez les mammifères. La maturation des neurones PV est très sensible au déficit en hormones thyroïdiennes (HT), qui agissent principalement en se liant au récepteur nucléaire TRα1. Toutefois, les mécanismes sous-jacents, ainsi que la fenêtre temporelle d’action de l’HT au cours du développement des neurones PV, sont inconnus. De plus, on ignore si les HT jouent encore un rôle dans les neurones PV matures. Nous avons exploré ces questions en étudiant le cortex somatosensoriel de souris génétiquement modifiées chez lesquelles la signalisation HT/TRα1 est bloquée spécifiquement dans les neurones PV ou plus largement dans tous les neurones GABAergiques.

Des observations histologiques ont révélé que l'action des HT pendant les deux premières semaines de vie est nécessaire pour initier l'expression de la PV et l'élaboration d'une matrice extracellulaire spécialisée appelée réseau périneuronal. En revanche, après la troisième semaine postnatale, l'impact des HT sur la maturation des neurones PV semble très réduit. L'analyse du transcriptome des neurones GABAergiques néocorticaux a permis d'identifier un petit groupe de gènes cibles potentiels pour TRα1. Ces gènes sont impliqués dans le remodelage postnatal du répertoire des canaux ioniques et dans l'élaboration d’une matrice extracellulaire spécialisée autour des neurones PV (réseaux périneuronaux). Ces données suggèrent que les HT agissent comme un déclencheur définissant les limites de périodes critiques de plasticité accrue, qui jouent un rôle fondamental dans le développement des circuits corticaux.

Afin de déterminer si les hormones thyroïdiennes sont nécessaires au maintien de la fonction des neurones PV matures, nous avons analysé le phénotype de souris chez lesquelles la signalisation TH/TRα1 était sélectivement bloquée dans les neurones PV. Ces souris mutantes se développent normalement. La survie des neurones PV n’est pas compromise, mais l'expression d'un petit groupe de gènes est significativement altérée dans ces neurones. Ces modifications entraînent une altération de l'élaboration des réseaux périneuronaux et une réduction de l'excitabilité des neurones PV. Ceci est associé à des altérations de l'activité corticale, notamment des oscillations gamma. Les souris mutantes présentent des déficits comportementaux légers, mais significatifs, incluant une hyperactivité, des troubles du sommeil et une susceptibilité accrue aux crises d'épilepsie. Ainsi, les HT sont essentielles non seulement à la maturation des interneurones PV, mais aussi au maintien de leur fonction inhibitrice tout au long de la vie. En pratique, cela signifie que des altérations de la signalisation des HT, au cours du développement ou à l'âge adulte, pourraient contribuer à l'apparition de troubles neurologiques impliquant des altérations des oscillations corticales.

Globalement, ces résultats indiquent que les HT agissent principalement comme un signal temporel pendant le développement des neurones PV et mettent en évidence des similitudes entre le développement périnatal des mammifères et la métamorphose des amphibiens : dans les deux cas, les HT jouent un rôle clé dans le basculement entre deux stades de développement très différents. Sur le plan biomédical, ces nouvelles connaissances seront utiles pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les troubles neurologiques associés à un déséquilibre excitation/inhibition, tels que l'épilepsie, les troubles du spectre autistique ou les troubles du déficit de l'attention.

Influence of thyroid hormones on the maturation and function of parvalbumin neurons in the mouse neocortex

The balance between excitation and inhibition plays a major role in neocortical neuronal circuits in mammals. Imbalance between excitation and inhibition underlies many neurological disorders. Parvalbumin-expressing GABAergic interneurons (PV neurons) play a key role in maintaining the excitation/inhibition balance in the neocortex. The maturation of PV neurons is highly sensitive to thyroid hormone (TH) deficiency. 

THs mainly act by binding to nuclear receptors, among which TRα1 appears to be the most crucial during brain development. Blockade of TH/TRα1 signaling in GABAergic neurons severely impacts the development of PV neurons, bur the underlying mechanisms are poorly understood. Moreover, it is unclear whether THs still play a role in mature PV neurons. 

The present thesis investigates the influences of THs on the maturation and functions of PV neurons in the neocortex, using genetically modified mouse models in which TH/TRα1 signaling was blocked specifically in either PV neurons or more widely in all GABAergic neurons. Four main questions were addressed: (1) How to comprehend the roles of THs in the timing of rodent development and amphibian metamorphosis? (2) When is the key time window of TH actions in developing PV neurons? (3) Are THs still required in mature PV neurons? (4) What genes do THs target in developing PV neurons? Molecular, cellular, histological, electrophysiological, and behavioral approaches were used to address these questions, focusing on the somatosensory cortex.

Histological observations revealed that TH action during the first three postnatal weeks was necessary to initiate the expression of PV and the elaboration of a specialized extracellular matrix called perineuronal net. By contrast, after the third postnatal week, TH action on PV neuron maturation appeared to be somewhat dispensable. Transcriptome analysis of neocortical GABAergic neurons identified a small set of putative target genes for TRα1. These genes are at the origin of the postnatal remodeling of the repertoire of ions channels and the elaboration of perineuronal nets. These data suggest that THs act as a trigger to define the temporal boundaries of critical periods of heightened plasticity, which plays a fundamental role in the development of cortical circuits.

In order to address whether THs are required to maintain the function of mature PV neurons, we analyzed the phenotype of mice in which TH/TRα1 signaling was selectively blocked in PV neurons. These mutant mice grow and develop normally. The survival of PV neurons is not compromised, but the expression of a small set of genes is significantly altered in these neurons. These changes entail an alteration of perineuronal net elaboration and a reduction of PV neuron excitability. This is associated with alterations in neuronal network activity, notably in gamma oscillations. Mutant mice display slight, but significant, behavioral deficits, including hyperactivity, sleep disturbance, and increased susceptibility to seizures. Thus, THs are essential not only for the maturation of PV interneurons, but also for the lifelong maintenance of their inhibitory function. In practice, this means that alterations in TH signaling, during development or in adulthood, may contribute to the occurrence of neurological disorders involving altered neocortical oscillations.

Collectively, these results indicate that THs mainly act as a timer during PV neuron postnatal maturation, and highlight similarities between late mammalian development and amphibian metamorphosis: in both cases, THs are instrumental in provoking the transition between two very different developmental stages. From a biomedical perspective, the findings of the present study may help developing novel therapeutic strategies for neurological disorders associated with excitation/inhibition imbalance, such as epilepsy, autism-spectrum disorder or attention deficit hyperactivity disorder.