Actualité de l'ENS de Lyon

L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est un problème de santé publique majeur, causant des milliers de morts chaque année. Des antiviraux sont maintenant capables de guérir cette infection mais le diagnostic et l’accès à ces traitements coûteux restent limités. La recherche d’un vaccin est un enjeu crucial pour éradiquer ce virus, mais reste compliquée de par les mécanismes déployés par le VHC pour échapper à la réponse immune et notamment aux anticorps neutralisants qu’il induit. En effet, chez les patients, les particules du VHC ont la caractéristique unique de s’associer avec des lipides neutres (triglycérides et esters de cholesterol), ainsi qu’avec des apolipoprotéines comme apoB, ce qui leur permet de masquer leurs épitopes neutralisants, d’échapper au moins partiellement à la réponse immunitaire et d’établir des infections chroniques qui peuvent conduire au développement de cirrhoses et d’hépatocarcinomes. Dans ce contexte, la mise au point d’un vaccin est difficile car il existe peu de modèles de production de VHC in vitro permettant de parfaitement mimer la conformation et la structure des particules telles que l’on les retrouve chez les patients.

Dans une étude récemment publiée dans Journal of Hepatology, l’équipe de François-Loïc Cosset au CIRI a mis au point une nouvelle méthode de production in vitro de particules du VHC permettant d’obtenir des particules ressemblant en tout point à celles retrouvées chez les patients infectés en termes d’association aux lipides neutres et à apoB. En utilisant cette méthode, l’équipe a pu mettre en évidence les mécanismes d’association de la particule avec les lipides neutres. D’une part, elle a pu montrer que les particules virales sont capables de s’associer avec ces lipides dans le milieu extracellulaire, après que les virions soient sécrétés en dehors de leurs cellules productrices. D’autre part, l’équipe a pu identifier les sources de lipides ainsi que les régulateurs viraux de cette association. En particulier, les virions utilisent comme source de lipides les différentes classes de lipoprotéines du sérum : les lipoprotéines de très basses densités (VLDL), de basses densités (LDL) et de hautes densités (HDL). Cette étude révèle que l’association des particules du VHC peut se faire avec chaque classe de lipoprotéines, mais nécessite l’intervention d’autres facteurs protéiques du sérum, notamment l’albumine. Ils ont enfin pu montrer que le degré d’association de la particule virale avec ces lipoprotéines est régulé par une petite région de la glycoprotéine E2 du VHC, appelée région hypervariable I (HVRI).

Cette étude a ainsi permis de mieux comprendre le mécanisme mis en place par le VHC pour se cacher du système immunitaire et ainsi induire une infection chronique chez les patients. Elle permettra enfin de mieux caractériser la structure et les mécanismes d’entrée cellulaire de particules virales ressemblant très fortement à celles trouvées chez les patients mais aussi de découvrir et cartographier des épitopes neutralisants qui restent potentiellement accessibles, dans une perspective de développement vaccinal.

Source : A serum protein factor mediates maturation and apoB-association of HCV particles in the extracellular milieu. Solène Denolly, Christelle Granier, Nelly Fontaine, Bruno Pozzetto, Thomas Bourlet, Maryse Guérin, François-Loïc Cosset. Science direct, “Epub ahead of print”, 14 décembre 2018.