Actualité de l'ENS de Lyon

Le virus de l’hépatite B (HBV), cause majeure d’hépatites chroniques et de cancers du foie, infecte plus de 250 millions de personnes et cause plus de 850 000 décès par an dans le monde. On retrouve des virus similaires chez de nombreuses espèces - mammifères, oiseaux, poissons et amphibiens - dont l’étude pourrait nous aider à mieux comprendre et combattre le virus de l’hépatite B chez l’homme. Chez les mammifères en particulier, tous ces virus, appelés orthohepadnavirus, expriment une protéine particulièrement intéressante appelée HBx. On sait que l’évolution des virus est intimement liée à celle des hôtes indispensables à leur réplication. Le terme de "course aux armements" est couramment employé pour décrire ces interactions, une guerre qui laisse des traces dans les génomes des virus et des hôtes.

Dans cette étude, Fabien Filleton et Lucie Etienne de l’équipe "Interaction hôte-pathogène lors de l’infection virale" du CIRI et leurs collaborateurs en Suisse et au CRCL de Lyon, se sont intéressés aux traces laissées dans les génomes de différents couples de virus de mammifères et leurs hôtes. Ils ont complété ces analyses par des analyses fonctionnelles, qui ont permis de démontrer que, bien que très différentes, les protéines HBx de différents orthohepadnavirus de mammifères sont toutes capables de contrer le facteur de restriction cellulaire humain Smc5/6 (Structural Maintenance of Chromosome).

Un "facteur de restriction" est une protéine cellulaire capable de bloquer la réplication virale. Les auteurs de cette étude se sont particulièrement intéressés aux protéines cellulaires Smc5/6. Ces protéines jouent un rôle fondamental mais encore peu connu dans le fonctionnement normal des cellules. Il a de plus été récemment démontré chez l’homme qu’elles jouaient aussi un rôle de facteur de restriction contre l’HBV, contré par la protéine HBx du virus qui déclenche spécifiquement sa dégradation (voir figure) : en l’absence d’HBx, les protéines Smc5/6 se lient à l’ADN viral et bloquent sa transcription.

Dans un premier temps, les auteurs se sont intéressés à l’évolution des protéines HBx et Smc5/6 de différents couples de virus et mammifères hôtes. Issues de millions d’années de co-évolution avec des hôtes différents, les protéines HBx des orthohepadnavirus sont très différentes. Les protéines Smc5/6 des mammifères sont, elles, généralement très conservées, certainement de par la pression de sélection à conserver leur structure et leur fonction cellulaire cruciale. Cependant, quelques traces d’une potentielle "course aux armements" typique d’une co-évolution hôte-pathogène ont été retrouvées.

L’une des originalités de cette étude est d’avoir combiné cette approche évolutive à une approche fonctionnelle. Les auteurs ont en effet pu démontrer en cellules hépatiques primaires humaines que ces protéines HBx très différentes (issues de virus infectant les hommes, singes, rongeurs et chauves-souris) étaient toutes capables de stimuler la dégradation de Smc5/6 et donc la réplication virale. Ce résultat vient confirmer l’importance de l’action des protéines HBx des orthohepadnavirus contre l’action antivirale des protéines Smc5/6. Ceci montre également que le complexe Smc5/6 ne représente pas une barrière d’espèce pour les orthohepadnavirus.

Cette étude ouvre de plus de nouvelles perspectives quant aux fonctions antivirales des protéines Smc5/6, plutôt décrites à ce jour comme "protéines de ménages" essentielles au fonctionnement cellulaire de base. Leurs gènes portent en effet les traces d’autres luttes, certainement contre d’autres pathogènes qui restent à identifier, mais qui suggèrent que la fonction antivirale de ces protéines pourrait être plus qu’accessoire.

Source : Abdul F.,Filleton F., Gerossier L., Paturel A., Hall J., Strubin M., Etienne L. Smc5/6 antagonims by HBx is an evolutionary-conserved function of hepatitis B virus infection in mammals. Journal of Virology, 2018 May 30. pii: JVI.00769-18. doi: 10.1128/JVI.00769-18.