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Conséquences fonctionnelles de la relation entre le métabolisme des acides aminés et la régulation de l’expression des gènes au cours de la réponse cellulaire aux thérapies anti-cancéreuses

Date
lun 19 déc 2022
Horaires

14 heures

Intervenant(s)

Soutenance de M. AUBE Fabien sous la direction de M. AUBOEUF Didier

Langue(s) des interventions

Description générale

Selon la métaphore de « programmes génétiques » communément utilisée, les cellules s’adaptent à des fluctuations environnementales au travers de voies de signalisation plus ou moins complexes préprogrammées dans leurs génomes, conduisant à une description cloisonnée des activités cellulaires. Pourtant, les différentes activités cellulaires sont intimement liées et interdépendantes.  J’ai analysé la réponse d’un modèle cellulaire, une lignée dérivée d’un mélanome, exposé à des inhibiteurs de la croissance cellulaire dirigés contre les protéines BRAF et de MEK. Les résultats obtenus montrent que ces inhibiteurs diminuent la biodisponibilité de certains acides aminés comme le glutamate et l’aspartate. Ceci entraîne l’accumulation de ribosomes sur des ARNm codant pour des protéines enrichies en ces acides aminés, et nous montrons que cet arrêt de traduction entraîne la dégradation de ces ARNm dont la composition est biaisée. Or, les protéines enrichies en glutamate et aspartate sont fréquemment impliquées dans le métabolisme de l’ADN, et en particulier dans sa réparation. Ainsi, via leurs effets sur le métabolisme des acides aminés, des inhibiteurs de croissance cellulaire entraînent l’arrêt de la biosynthèse de protéines enrichies en glutamate et aspartate impliquées dans la réparation de l’ADN. Cette diminution de la biosynthèse des protéines de la réparation de l’ADN dépendante du métabolisme cellulaire est discutée dans le contexte de l’émergence de cellules cancéreuses porteuses de mutations et étant résistantes, c’est-à-dire ne répondant plus à des thérapies anti-cancéreuses comme la combinaison d’inhibiteurs BRAF et MEK utilisée dans le traitement des mélanomes.

Gratuit
Mots clés
Disciplines