L'inflammation est un processus déclenché suite à la détection de pathogènes et de dommages tissulaires. Elle conduit à la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires par les cellules immunitaires innées ainsi qu'au déclenchement de la pyroptose, mort cellulaire pro-inflammatoire. NLRP3 est une protéine senseur de stress cellulaire régulant le déclenchement de ces processus via la formation d'une plateforme multiprotéique appelée inflammasome. L'activation non contrôllée de NLRP3 conduit au développement d'une maladie auto-inflammatoire appelée CAPS (Cryopyrin associated periodic syndromes). De plus, l'inflammasome est impliqué dans le développement et la sévérité des symptômes de nombreuses maladies multifactorielles (diabète de type 2, athérosclérose, maladie de Parkinson et d'Alzheimer, sclérose en plaques, cancers...). Les mécanismes régulant l'activation de NLRP3 ne sont pas encore compris, mais les modifications post-traductionnelles de NLRP3 sont impliquées dans ce processus. Notre laboratoire a identifié différents sites d'ubiquitination et de phosphorylation sur NLRP3 par des approches biochimiques. Via la création de lignées cellulaires reconstituées et de souris NLRP3 knock-in par la technique de CRISPR/Cas9, le travail de thèse a consisté en l'étude de l'impact fonctionnel de ces modifications. Ces résultats montrent que les substitutions de deux lysines identifiées comme étant ubiquitinée conduisent à une dérégulation de l'inflammasome NLRP3 dans les cellules primaires. Un nouveau point de contrôle de l'activation de NLRP3 a ainsi pu être mis en lumière.
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