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Impact sur la relation hôte-pathogène de l'interaction entre l'hélicase UPF1 et les transporteurs rétroviraux, Rex d'HTLV-1 et Rev d'HIV-1

Date
ven 16 déc 2022
Horaires

14 heures

Lieu(x)

Amphi B

Intervenant(s)

Soutenance de Mme PROCHASSON Léa sous la direction de M. MOCQUET Vincent

Langue(s) des interventions

Description générale

De par son rôle central dans plusieurs voies dégradatives de l’ARN, l'hélicase UPF1 (UP-Frameshift 1) est associée à différents processus cellulaires contrôlant la stabilité de l’ARN, tel que le Nonsense Mediated Decay (NMD). Parmi les fonctions associées au NMD, celle de barrière antivirale est désormais clairement reconnue : plusieurs ARN viraux sont démontrés comme pouvant être ciblés par le NMD; en réponse, les virus ont également développé des mécanismes d'échappement. C’est le cas du rétrovirus humain HTLV-1, dont la protéine virale Rex inhibe le NMD. Rex, comme son homologue fonctionnel Rev de HIV, est essentiellement décrite comme un acteur de l’export cytoplasmique des ARN viraux non épissés via l’exportine CRM1/XPO1. Dans ce contexte, nous avons cherché à comprendre comment Rex inhibe le NMD, si cela implique son rôle de transporteur rétroviral et si, par homologie, HIV Rev agit de la même façon.

Des mesures de stabilité de l’ARN et des immunoprécipitations ont confirmé l’inhibition du NMD par Rex et corrélée cet effet à son interaction avec UPF1 et CRM1 au sein d'un complexe Rex-UPF1-CRM1. Ces effets sont associés à une rétention nucléaire d’UPF1. Des résultats similaires ont été obtenus avec Rev, permettant d’établir une homologie mécanistique entre HIV-1 et HTLV-1 dans l'inhibition du NMD. Ces résultats suggèrent également que Rex/Rev pourraient induire une dérégulation plus globale de l’export CRM1-dépendant et des processus associés. Enfin, des expériences d’immunofluorescence et d’immunoprécipitations de l’ARN (RIP) réalisées en lignées lymphoïdes chroniquement infectées par HTLV-1 démontrent également l’existence d’un mécanisme Rex dépendant de recrutement d'UPF1 sur l'ARN viral, hors NMD, suggérant un possible rôle proviral d‘UPF1.

Ce travail décrit de façon précise et pour la première fois un processus d’hijacking d’UPF1, ici par Rex, le détournant de sa fonction antivirale au profit de la réplication virale.

Gratuit
Mots clés
Disciplines