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Theoretical Modeling from Functionalized Gold Nanoparticles to Repair of Lesions in DNA for Cancer Radiotherapy

Date
mar 09 juil 2019
Horaires

14h00

Intervenant(s)

Soutenance de thèse de M. Chen-Hui CHAN du Laboratoire de Chimie, sous la direction de Mme Elise DUMONT

Organisateur(s)
Langue(s) des interventions

Description générale

Le potentiel des nanoparticules pour améliorer l’efficacité de la radiothérapie est démontré par de nombreuses études expérimentales in vivo et in vitro. Ces particules métalliques mettent en jeu des atomes de numéro atomique élevé qui augmentent l’effet de la radiosensibilisation. La réaction en jeu est la radiolyse de l’eau : une fois excité par un rayon X, elles génèrent des électrons secondaires et des espèces réactives oxygénées (ROS) qui amplifient les dégâts d’ADN et mènent à une plus grande destruction des cellules cancéreuses. 

    Les nanoparticules d’or (Au NPs) constituent le radiosensibilisateur le plus étudié aujourd’hui car elles sont géneralement peu toxiques et elles ont une longue durée de circulation sanguine grâce à la fonctionnalisation des ligands hydrophile. Pour une efficacité thérapeutique plus optimale, plusieurs paramètres de Au NPs doivent être prises en compte lors de la synthèse comme leur taille, leur forme et leur surface qui sont suspectibles d’influencer ses effets catalytiques (sites actives), sa internalisation par les cellules vivantes et son interaction avec le rayonnement au sein d’un environnement biologique (majoritairement de l’eau liquide). Ces aspects structuraux ne sont pas encore examinés à l’état de l’art, expérimentalement et aussi théoriquement. 

    Ce travail de thèse a pour but de rationaliser le comportement et la stabilité de Au NPs dans un environnement chimique ou biologique avant l’irradiation par des outils de modélisation moléculaire. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la stabilité des polyèdres d’or dans la gamme de 1-4 nm, une gamme où l’effet radiosensibilisant est intéressant en fonction de leur taille et leur morphologies. Nous comparons nos résultats à l’aide de la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) qui tient compte la correction de dispersion semi-empirétique D3 avec d’autres résultats dans la littérature obtenus principalement par l’optimisation globale. Nous étudions ensuite le comportement de ces nanoparticules dans un environnement biologique (solvatation par liquide d’eau) et chimique (interface avec des ligands PEG), et éventuellement la combinaison de deux environnements dans un continuum de solvant implicite pour une modèle plus réaliste. L’aspect énergique issue de  l’intéraction PEG et AuNPs en function de leur morphologie et sa capacité d’exchanger des ligands avec une membrane cellulaire ont été rationalisé. Pour les nanoclusters de 0.9-1.8 nm solvaté par une couche de molécules d’eau à saturation, nous avons montré qu’il y a une transformation de NPs métastables (dans le vide) telles que l'ino-décaèdre en NPs plus favorables telles que l'icosaèdre. Alors qu’en présence d’une couche de ligands PEG, la liaison forte de Au-S et les liaisons d’hydrogène entre les ligands entraînent une déformation significative sur la morphologie de NP (eg. une stellation sur Au54 décahedron). La déformation induite par la PEGylation est encore plus forte en présence de la solvatation (co-adsorbant avec des molécules d’eau). Les données ab initio obtenues à partir de ces modèles tel que les potentiels effectifs permettront  d’affiner les parametres des codes de simulation Monte-Carlo et de cinétique notammant ceux développées à l’IPNL. 

Parallèlement à ces études, nous nous sommes intéressés à la caractérisation de différent types de lésions d’ADN induit par les ROS et aussi par le rayonnement ultraviolet, plus spécifiquement sur la formation et la réparation difficile de certaines lésions observée expérimentalement qui seraient l’origine de la mutation d’ADN. Trois Deux projets ont été menés dans ce contexte, avec lesquels la méthode de dynamique moléculaire classiques tout-atome sont utilisés. Premièrement, nous cherchons à démontrer l’interaction d’un peptide trilysine (KKK) avec un oligonucléotide qui pourraient conduire à la formation de pontage d’ADN-polyamine. Ensuite, un second projet porte sur la rationalisation de différents taux de réparation de dimères de pyrimidines (CPD): T<>T, T<>C, C<>T, et C<>C en présence de l’enzyme de reconnaissanice DDB1-DDB2 à l’échelle atomique. 
 

Gratuit
Mots clés
Disciplines