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Quand les cellules jouent aux dés

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Résumé

Comment une cellule prend-t-elle la décision de se différencier ?

Description

Publication du LBMC

L’état d’auto-renouvellement et l’état différencié sont représentés par deux nuages distincts de cellules bleues et rouges dans un espace de grande dimension représentant l’expression des gènes. Au cours du processus de différenciation, un pic de variabilité moléculaire entre cellules concorde avec une chute des corrélations entre gènes. Ces changements précèdent un engagement irréversible des cellules dans la différenciation, accompagné d’une augmentation de la variabilité de la taille des cellules. ©O. Gandrillon
L’équipe d’Olivier Gandrillon au Laboratoire de biologie et modélisation de la cellule (LBMC) en collaboration avec leurs collègues du Généthon, du Centre Cavaillès et de l’École polytechnique fédérale de Zurich, démontre le rôle majeur de la stochasticité* dans le processus de prise de décision cellulaire. Cette étude publiée le 27 décembre 2016 dans PLOS Biology, met en lumière une augmentation de la variabilité de l’expression génique accompagnée d’une diminution de la corrélation entre les gènes, précédant un engagement irréversible des cellules dans la différenciation. Comment une cellule prend-t-elle la décision de se différencier ? Les mécanismes moléculaires contrôlant cette décision à l'échelle cellulaire ont été jusqu'alors généralement expliqués à partir de mesures à l'échelle de très grandes populations de cellules, en supposant que la réponse moyenne de ces populations était représentative de la plupart, sinon de la totalité, des cellules au sein de ces populations. Ces études ont ainsi mené à la vision classique selon laquelle la différenciation est considérée comme l'exécution d'un programme stéréotypé conduisant un progéniteur immature vers une cellule fonctionnelle.
Ces dernières années, un nombre croissant d'études au niveau de la cellule unique a cependant démontré à quel point cette approche moyenne ne permettait pas d'appréhender les mécanismes moléculaires pertinents. En effet, il devient progressivement évident que la variabilité de l'expression des gènes entre les cellules ne peut pas et ne doit pas être ignorée : cette variabilité est le reflet des processus moléculaires stochastiques intrinsèques et est riche d'informations sur le comportement dynamique du réseau moléculaire sous-jacent.
Les travaux menés dans l’équipe d’Olivier Gandrillon ont cherché à explorer l'hypothèse selon laquelle la variabilité intercellulaire pourrait jouer un rôle fonctionnel important dans les processus de prise de décision cellulaire. Les chercheurs ont ainsi tiré avantage d'un modèle physiologiquement pertinent de cellules primaires érythrocytaires aviaires pour analyser le niveau d'expression de 92 gènes dans des cellules individuelles recueillies à plusieurs temps lors de la différenciation.
Une des observations majeures est que le processus analysé au niveau des cellules uniques est très différent et beaucoup moins bien ordonné que le même processus analysé en moyenne sur une population. Ces chercheurs ont également démontré que la variabilité de l'expression génique entre les cellules connaissait un pic transitoire vers 8 à 24 heures de différenciation avant de décroître fortement. Cette augmentation de la variabilité s'accompagne d'une forte chute dans le niveau de corrélation entre les gènes et précède deux événements clés : un engagement irréversible dans la différenciation, suivi d'une augmentation significative de la variabilité de la taille des cellules.
Les cellules passent donc, lors de l'induction de la différenciation, par une phase très exploratoire permise par une corrélation plus faible entre les gènes et expliquant la différence (variabilité) entre les cellules, avant de prendre une décision irréversible, lorsque leur réseau atteint un état stable, caractérisé par un profil d'expression relativement stéréotypé.
Ces résultats soutiennent ainsi l'idée que la différenciation n'est pas une "simple" série d'événements moléculaires bien ordonnés et exécutés par toutes les cellules à l'identique, cette hypothèse ne pouvant expliquer ni l'augmentation constatée de variabilité, ni la baisse soudaine des corrélations. L’idée favorisée par les chercheurs est donc que la différenciation résulte du comportement dynamique d'un réseau moléculaire sous-jacent complexe, qui reste à déterminer.

* Stochasticité : aspects aléatoires liés aux phénomènes moléculaires

Financement : Ces recherches ont pu être menées à bien grâce au soutien de l'Institut Rhônalpin des Systèmes Complexes (IXXI), de La Ligue contre le Cancer (comité de Haute-Savoie) et de deux bourses ANR (Stochagene; ANR 2011 BSV6 014 01 et ICEBERG; ANR-IABI-3096).
Références : Single-Cell-Based Analysis Highlights a Surge in Cell-to-Cell Molecular Variability Preceding Irreversible Commitment in a Differentiation Process.
Richard A, Boullu L, Herbach U, Bonnafoux A, Morin V, Vallin E, Guillemin A, Papili Gao N, Gunawan R, Cosette J, Arnaud O, Kupiec JJ, Espinasse T, Gonin-Giraud S, Gandrillon O. PLoS Biol. 2016 Dec 27;14(12):e1002585. doi: 10.1371/journal.pbio.1002585
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