Le virus HTLV-1 (pour Human T-cell Leukemia Virus type 1) est responsable de la leucémie T de l'adulte (ATL), une hémopathie maligne très agressive de phénotype T-CD4+. Cette maladie s'accompagne d'une reprogrammation significative du transcriptome, notamment par des altérations des profils d'épissage alternatif des gènes codant pour les protéines. Ma thèse s'est concentrée sur les modifications d'épissage affectant principalement les ARN non-codants, en particulier les ARN circulaires (circRNA), qui résultent d'un mécanisme d'épissage rétrograde impliquant des régulateurs de l'ARN, comme les ARN hélicases. Les circRNA jouent des rôles variés dans la régulation de l'expression génique, notamment en contrôlant la disponibilité des micro-ARN (miRNA) et d'autres régulateurs des ARN. Dans ce cadre, mon travail de thèse a permis de caractériser les profils d'expression des ARN circulaires dans des échantillons d'ATL chroniques, aigües et lymphomateuses, ainsi que d'explorer le rôle de l'oncogène viral HBZ dans ces perturbations et leurs conséquences fonctionnelles. Grâce à des analyses de séquençage des ARN (RNA-seq) sur une cohorte de 25 patients, ainsi que sur des lignées cellulaires exprimant ou non HBZ, nous avons identifié plusieurs circRNA régulés par HBZ, notamment le circRNA-AFF2 (circAFF2), qui pourrait être lié à l'agressivité tumorale. Au plan moléculaire, nous avons découvert que HBZ interagit avec l’hélicase à ARN DHX9, un régulateur clé de la biogénèse des circRNA. HBZ favorise le recrutement de DHX9 sur les ARN primaires AFF2, tout en inhibant son activité hélicase, ce qui entraîne l'accumulation d'ARN double-brin favorisant la formation du circAFF2. Au plan fonctionnel, nous avons démontré, à travers la production in-vitro de circRNA, que la délivrance d'un circAFF2 synthétique s'accompagne d'une augmentation significative de la prolifération des cellules exprimant HBZ et transformées par HTLV-1, tandis que l'inhibition de circAFF2 endogène réduit la viabilité des cellules tumorales. L'ensemble de ces données révèle pour la première fois l'importance des dérégulations des circRNA dans la survie des cellules ATL via l'axe HBZ:DHX9, et soulignent le potentiel des circRNA comme nouveaux outils ou cibles thérapeutiques à explorer dans le traitement de l'ATL.
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