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HTLV-1 et protéines PDZ, des liaisons dangereuses

Comment le virus HTLV-1 (Human T-cell Leukemia/lymphoma Virus) peut induire la leucémie T de l’adulte ?
Communiqué de presse / Publication

Résumé

Publication des travaux du Laboratoire de Biologie et Modélisation de la Cellule dans la revue PLoS Pathogens.

Comment le virus HTLV-1 (Human T-cell Leukemia/lymphoma Virus) peut induire la leucémie T de l’adulte ?

Communiqué de presse de l'ENS de Lyon.

Description

Les chercheurs ont mis au point un modèle d’étude, la souris humanisée* infectée par HTLV-1, dotée d’atouts considérables. On peut notamment y reproduire le processus leucémogène en quelques semaines alors que la maladie se développe pendant plusieurs décennies chez l’homme, analyser le rôle de chaque déterminant viral grâce aux techniques d’ingénierie moléculaire et tester de nouvelles approches thérapeutiques. Ainsi, la souris humanisée infectée par HTLV-1 a confirmé le rôle capital joué par la protéine virale Tax dans l’initiation de la lymphoprolifération induite par ce virus [Villaudy et al., 2011].

Par ailleurs, ces chercheurs avaient établi que Tax interagit par l’intermédiaire d’un motif PBM** avec des protéines cellulaires à domaine PDZ. Or, ces protéines PDZ sont au cœur d’un vaste système d’interactions protéine-protéine. Un peu comme dans une course de relai, elles participent à la transmission de signaux cellulaires nécessaires au développement des organismes. Elles interviennent notamment dans la régulation de la prolifération cellulaire.
 
Le but de leur étude est d’analyser l’impact des liaisons Tax/protéines PDZ sur la prolifération des lymphocytes T et la leucémogénèse développée chez les souris humanisées et infectées par le virus.  

Dans ce but, les souris humanisées ont été infectées par l’un des deux types de virus HTLV-1 suivants : l’un codant pour la protéine Tax non modifiée, l’autre codant pour la protéine Tax incapable de lier les protéines PDZ (∆PBM). En comparant l’évolution de la prolifération des lymphocytes T humains dans les organes lymphoïdes et le sang périphérique de ces 2 types de souris, ils ont montré que la délétion du PBM entraîne une diminution de celle-ci. De plus, seules les cellules issues des souris infectées par le virus non modifié peuvent être maintenues en culture indéfiniment, soulignant le rôle important des protéines PDZ dans l’immortalisation cellulaire. On note également une modification de la morphologie des cellules et de leur capacité à s’agréger entre elles (figure jointe). Enfin, la liaison Tax/protéines PDZ s’accompagne d’une modulation importante de l’expression de gènes impliqués dans la prolifération, la transduction du signal et le cytosquelette. Cela indique que les protéines PDZ, détournées par Tax, ne sont plus capables de réguler la prolifération des lymphocytes T.

Il reste à déterminer quelles sont parmi les protéines PDZ qui se lient à Tax celles qui participent au développement de la leucémie. Ces travaux ouvrent la voie à une nouvelle stratégie thérapeutique ciblée en interférant avec la liaison de Tax aux protéines PDZ, par exemple à l’aide de peptides spécifiques.

* Les souris humanisées sont des souris immunodéficientes dans lesquelles nous injectons des cellules souches humaines. Ces cellules se développent et colonisent la moelle osseuse, le thymus, la rate des animaux et génèrent un système hémato-lymphoïde humain parmi lequel on distingue des lymphocytes T, cibles de l’activité leucémogène de HTLV-1.

** PBM pour PDZ-domain Binding Motif : motif d’interaction avec les domaines PDZ. PDZ est le nom d’un domaine protéique particulier. C’est l’acronyme des 3 premières protéines contenant ce domaine qui ont été découvertes (PSD-95, Dlg et ZO-1).

Les lymphocytes T isolés à partir de la rate des souris humanisées infectées par HTLV-1 ∆PBM forment des amas irréguliers en culture et sont de forme ronde.
Légende : Les lymphocytes T isolés à partir de la rate des souris humanisées infectées par HTLV-1 ∆PBM forment des amas irréguliers en culture et sont de forme ronde.

Source : Pérès E, Blin J, Ricci EP, Artesi M, Hahaut V, Van den Broeke A, et al. (2018) PDZ domain-binding motif of Tax sustains T-cell proliferation in HTLV-1-infected humanized mice. PLoS Pathogens 14(3): e1006933. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006933

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