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Sondes magnetogènes à base de Fe(II) répondantes à un analyte chimique par changement de spin électronique

Date
ven 27 nov 2020
Horaires

15h00

Intervenant(s)

Soutenance de M. Jeremy SALAAM sous la Direction de M. Jens HASSERODT

Organisateur(s)
Langue(s) des interventions

Description générale

Cette thèse traite de molécules à base de Fe(II) capables d’un passage de spin sous l’action d’un analyte en solution et qui sont utilisées dans le domaine de l’imagerie moléculaire, notamment l’IRM (Imagerie par Résonance Magnétique).
De nos jours, l’IRM est une des modalités d’imagerie anatomique les plus utilisée pour observer les tissus mous et diagnostiquer des pathologies humaines de par sa grande résolution spatiale, son inoffensivité vis-à-vis du patient et sa limite de pénétration nulle. En revanche, due à sa faible sensibilité, elle requière généralement l’utilisation d’agents de contraste. Malgré les nombreux efforts scientifiques mondiaux, l’IRM ne permet pas de détecter de petits objets biologiques tels que les cellules, condition nécessaire à son évolution vers une technique d’imagerie moléculaire et vers une révolution de l’imagerie moderne. De plus, et depuis une vingtaine d’année, la communauté scientifique reconnait progressivement les limites de sécurité associées à l'usage d'agents de contraste à base de Gadolinium. De nouvelles maladies ont émergés suite à l’utilisation répétée de ces agents, encore largement utilisés dans nos hôpitaux aujourd’hui. 
L’équipe du professeur Hasserodt répond à ces deux problématiques simultanément en imaginant des molécules moins toxiques (de par l’utilisation d’un atome de fer à la place du gadolinium) et spécifiques à un analyte biologique (biomarqueurs) par un mode Off/ON (gain de sensibilité accrue). Ces agents moléculaires sont des complexes de fer portant des ligands macrocycliques et capable d’une activation irréversible sous l’action d’une enzyme. Les problématiques de l’équipe à mon arrivé étaient l’obtention d’une activation à pH physiologique et la pénétration des molécules dans les cellules mammifères. Ma thèse s’inscrit dans le développement de ces nouvelles sondes plus performantes et moins toxiques. 
J’ai dans un premier temps permis l’élaboration d’une méthodologie permettant le greffage d’unités sulfonates en périphérie de ces sondes, permettant un gain de solubilité et de compatibilité avec les milieux biologiques. Puis, j’ai appliqué cette méthodologie à un système de sonde déjà établi dans l’équipe afin de créer une nouvelle molécule dont le seuil de détection est étonnamment bas. En élargissant ces unités décoratives en périphérie a d’autre fonctions, j’ai pu mettre en œuvre une série de dérivés afin d’en extraire une tendance dans les performances d’activation du système en milieux acide. Bien que la performance souhaité d’activation à pH physiologique n’aient pas été atteintes, la tendance extraite dans cette étude pourra servir à d’autres systèmes de l’équipe et est à la base de nouvelles hypothèses prometteuses pour le projet global.
J’ai également exploré d’autres systèmes, par la synthèse de deux nouveaux complexes comportant respectivement deux unités d’activation différentes au précèdent. La caractérisation poussée et l’étude d’activation de ces complexes ont offert de nouvelles données précieuses pour l’équipe.
La pénétration cellulaire des systèmes développés par l’équipe avait déjà été explorée par certains anciens doctorants, et les techniques utilisées pour la quantifier n’avaient pas données lieu à des résultats positifs. J’ai à mon tour décider d’explorer les propriétés d’absorption cellulaire des complexes synthétisés à l’aide d’une nouvelle technique, encore jamais investiguée par l’équipe, la spectrométrie d’absorption atomique. Ces mesures ont révélées la pénétration cellulaire d’un des systèmes et ainsi la validation de cette technique comme nouvel outil à l’équipe. 
J’ai eu la chance, lors de ma dernière année, de superviser Madleen Rivat en tant que stagiaire M2 dans l’équipe et qui reprendra le projet de ma thèse après mon départ. Cette nouvelle expérience de formation et de responsabilité est très enrichissante pour mon avenir professionnel. 
Enfin, en septembre 2019, j’ai pris l’initiative de monter un projet de deux ans entre mon équipe et celle de la plateforme d'imagerie du petit animal ANIMAGE au sein des Hospices Civils de Lyon (CERMEP). Il porte sur l’étude pharmacocinétique de nos systèmes moléculaires in vivo. Ce projet complexe d’activation enzymatique dans l’estomac de rats représente la première tentative de preuve de concept in vivo de l’équipe. J’ai effectué récemment les manipulations préliminaires qui s’avèrent très prometteuses pour la suite du projet.
Mais les résultats peut-être les plus importants de mes recherches doctorales sont l’écart de signal de mes objets chimiques, écart entre la sonde avant rencontre avec son analyte et après, qui dépasse la concurrence internationale du domaine. Cet écart augure bien pour le développement d’une sonde suffisamment sensible pour permettre l’application à des expériences d’imagerie moléculaire de routine.

Gratuit
Mots clés
Disciplines